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新型コロナに有効性が提唱されている薬剤

新型コロナウイルス感染症対策として、世界中で、さまざまな薬剤の有効性を示唆する論文として発表されています。記載されている論文（一部）のエッセンスをまとめてみました。

2020.11月下旬現在、COVID-19が重症化した際には、レムデシビルの使用が承認されています。アビガンは、承認申請中ですし、デキサメサゾンも使用されています。

抗体カクテルも米国で承認されました。

 

しかし、特に初期における治療薬は、まだ不十分であるのが現状です。

 

新型コロナウイルス感染症対策として承認されてはいないものの、有効性が提唱されている薬剤について、紹介します。

※　免責事項　あくまでも論文のご紹介です。見解は、それぞれの著者の見解です。

紹介者としましては、「何か少しでもご参考になる点があれば」というスタンスです。何か取り入れようと思われる場合には、当該の論文をしっかりお読みになった上で、自己責任にてお願いいたします。

◎　検討されている戦術的治療　※　主として重症者用

アクテムラ/トシリズマブ。アビガン/ファビピラビル; アジスロマイシン; バリシチニブ/オルミアント;

ベバシズマブ/アバスチン; Calquence / Acalabrutinib; クロロキン; コルクリス/コルヒチン; 回復期血漿; EIDD-2801; フィンゴリモド/ギレニア; ガリデシビル; ヒドロキシクロロキン; イラリス/カナキヌマブ; イベルメクチン; ジャカフィ/ルキソリチニブ; カレトラ/ロピナビル/リトナビル; ケブザラ/ Sarilumab;

キネレット/アナキンラ; レロンリマブ; マブリリムマブ; メチルプレドニゾロン; オルミアント/バリシチニブ; オテズラ/アプレミラスト; レムデシビル; タミフル/オセルタミビル; ウミフェノビル/アルビドール; ゼルヤンツ / Tofacitinib

 Kostoff, Toxicol Rep 2020; 7: 1448–1458

◎　COVID-19と好中球細胞外トラップ（好中球ネッツ） COVID-19では、好中球増加症が 予後不良を予測する因子となる 好中球増加症・活性化⇒好中球ネッツ形成・放出 ⇒微小血栓症と急性呼吸窮迫症候群（ARDS） ※　ネッツは、病原体に対する感染防御には有益 Barnes, JEM 2020 1: 217

 

◎　COVID-19: 肺の剖検標本（1例）における好中球浸潤 ・肺毛細血管　に　広範囲の好中球浸潤 ・フィブリン沈着　を伴う　急性毛細管炎 ・肺胞腔への好中球遊走 敗血症なし。細菌培養は陰性 ※　COVID-19肺病変における好中球の中心的役割を示す 

 

 

 

◎　COVID-19と好中球ネッツ形成・放出 この過程を薬剤の「標的」にすることにより COVID-19の重症度を抑えられる可能性がある ネッツ形成に関与する酵素 ・好中球エラスターゼ ・PAD４ ・ガスダーミンD ※　こららの「酵素阻害薬」が候補となりうる

  Barnes, JEM 2020 1: 217 

 

◎　好中球ネッツ形成に関与する酵素 ・好中球エラスターゼ 細胞内タンパク質を分解 ⇒　核崩壊を引き起こす ・PAD４ ヒストンをシトルリン化 ⇒　染色体DNAの脱凝縮と放出を促進する ・ガスダーミンD 細胞膜に穴をあけ、細胞の破裂を促進 ⇒　DNA・関連分子の放出を促進する Barnes, JEM 2020 1: 217 

 

◎　COVID-19の血栓症に　好中球ネッツが関与 急性の心臓および腎臓の傷害は、 COVID-19の重症患者によく見られ、 COVID-19死因の一つとなる。 血管内の好中球ネッツは、 動脈と静脈の血栓症の開始と増悪に 重要な役割を果たす。 Barnes, JEM 2020 1: 217 

 

◎　COVID-19: 好中球ネッツによる「自爆攻撃」 自爆してはいけないところで自爆する　⇒　体を傷害する ・肺胞内で自爆⇒　肺胞内ゲル化　⇒　肺ゲル腫（ARDS） ・血管内で自爆　⇒　動脈・静脈で血栓　 　⇒　心臓・腎臓等の傷害 参考　Barnes, JEM 2020 1: 217

 

◎　COVID-19と好中球ネッツ（NET) ※　NET⇒マクロファージに IL1β（インターロイキン１β）を分泌させる 重症のCOVID-19で 「NET–IL1βループ」 が活性化される ⇒NETとIL1βの産生が加速され、 呼吸代償不全、微小血栓の形成、異常な免疫反応が 加速される可能性 Barnes, JEM 2020 1: 217 

 

  

◎　 COVID-19とコルヒチン コルヒチンは、 好中球の ・炎症部位への動員 ・IL1βの分泌 これらを二つとも阻害できる既存の薬物。 COVID-19において コルヒチンを使用する試験が進行中である ※　コルヒチンは、痛風発作に使用されている薬剤 Barnes, JEM 2020 1: 217

👉コルヒチン COVID-19 入院していない患者4488例　 ランダム化二重盲検試験 有効性エンドポイント：　死亡 or 入院となった患者の頻度 PCRで証明されたCOVID-19患者において ・コルヒチン2075例　4.6％　 ・プラセボ2084例　6.0％　（P＝0.04） 有意差があった　　 Tardif, medRxiv　Jan 27 2021

 

👉コルヒチンが投与された9例の体温の経過　 2020.2　 イタリア　ロンバルディア地域における COVID-19在宅・発熱患者9例に コルヒチンが投与された 全例72時間以内に下熱した （入院となったのは1名のみ） D-Torre Clin Immunol Aug 217 2020

2020.2　 イタリア　ロンバルディア地域における COVID-19在宅・発熱患者9例に コルヒチンが投与された 全例72時間以内に下熱した （入院となったのは1名のみ） D-Torre Clin Immunol Aug 217 2020

👉コルヒチン=NLRP3インフラマソームの非選択的阻害剤 当初　この薬は、 単に微小管重合と白血球浸潤の阻害剤 として考えられていた 現在では コルヒチンの抗炎症作用のかなりの部分が NLRP3インフラマソームの阻害に起因すると 推定されている Toldo 2018 Deftereos Hellenic J Caridiol 61 42 2020

当初　この薬は、 単に微小管重合と白血球浸潤の阻害剤 として考えられていた 現在では コルヒチンの抗炎症作用のかなりの部分が NLRP3インフラマソームの阻害に起因すると 推定されている Toldo 2018 Deftereos Hellenic J Caridiol 61 42 2020

◎　メラトニンとCOVID-19 メラトニン：脳の松果体で生合成されるホルモン 睡眠の質を改善する ※　睡眠不足はウイルス感染に対する免疫反応を弱める メラトニンの新型コロナウイルス感染症に 対する効果の可能性が　示唆されている。 Juybari　Virus Res　2020 Oct 2; 287

 

◎　メラトニン: 抗酸化剤・抗炎症剤の作用がある

メラトニンが、ウイルスおよび細菌感染 によって誘発される ・急性肺傷害（ALI） ・急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に対抗する 他の薬剤と組み合わせで、 メラトニンは COVID-19の治療上、 役割を果たす可能性がある Juybari, Virus Res. 2020 Oct 2; 287 

 

◎　SARS-CoV-2は、コウモリ由来のウイルス ※　コウモリでは病原性なし コウモリは、メラトニン産生レベルが高い ⇒　発症を抑えている可能性がある ヒトのメラトニン生産レベルは コウモリよりも著しく低い ⇒　COVID-19発症に関与している可能性 Juybari, Virus Res. 2020 Oct 2; 287 

 

◎　老化⇒　メラトニン分泌↓

老化すると、夜間のメラトニンのピークは

通常　かなり減少する（個人差　大） ある高齢者では、夜間の値は、日中の値と ほぼ同じ（低い） 夜間の値が穏やかな減少のみの高齢者もいる Aging Dis　2012 3　194 メラトニン分泌分泌↓　⇒　COVID-19のリスク↑ 

 

 

◎　SARS-CoV-2ワクチンの有効性： 健康な若年者と比べ 高齢者やその他の高リスク集団では おそらく劣ると推測される 予防接種に加え メラトニンなどの免疫調節剤を 使用すると 免疫系が損なわれている患者と健康な患者の両方で ワクチンの有効性が高まる可能性がある Juybari Virus Res 2020 Oct 2 287 

 

◎　メラトニンは ナチュラルキラーとCD4 +細胞の数を増やし、 効果的なワクチン応答に必要な サイトカインの産生を増幅する （Carrillo-Vico, 2006） 睡眠不足は ウイルス感染に対する免疫反応を弱める メラトニンは 睡眠の質を改善する重要な因子である Juybari, Virus Res. 2020 Oct 2; 287 

◎　抗SARS-CoV2剤として可能性のある天然の物質

・カロラクトン（粘液細菌Sorangium cellulosumが産生） ・ホモハリングトニン （オマセタキシン　植物のイヌガヤ由来） ・エメチン（植物のトコン由来） ・セファランチン（植物のタマサキツヅラフジ由来） Wang, Front Pharmacol 2020 11 1013

◎　セファランチン

植物の玉咲ツヅラフジ（台湾に自生）由来 1934年　近藤らにより単離された 適応　円形脱毛症など 抗ウイルス効果、抗マラリア効果、 抗癌効果を有する（Fang　2013） in vitroでSARS-CoV-2複製を効果的に阻害した （大橋　渡士　2020） Wang, Front Pharmacol 2020 11 1013

  

◎　カロラクトン

粘液細菌（南方熊楠の粘菌とは別物）由来 メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ1を 阻害する作用を有する この酵素は、RNA複製のための重要な宿主因子である Vero細胞におけるSARS-CoV-2複製を強く阻害した　（Anderson　2020） Wang, Front Pharmacol 2020 11 1013 

 

◎　カロラクトン(続き） SARS-CoV-2⇒　ヒトの気道粘膜上皮細胞へ侵入（感染） ⇒　細胞内の酵素を拝借して、 ウイルスの複製のために使用する ※　特に重要な酵素がMTHFD1：この酵素の所有者はヒト カロラクトン⇒MTHFD1活性を抑える ⇒SARS-CoV-2の増殖を抑える Wang, Front Pharmacol 2020 

 

◎　カロラクトン　 ミュータンス菌(虫歯菌）の バイオフィルムを破壊する 真核生物（人など）に対して非毒性 Krunze 2010 カロラクトンを組み込んだ歯科用複合材料は、 ミュータンス菌バイオフィルムに対する 強力なin vitro活性を維持する Apel 2013 Donner, Sci Rep 2016 6 29677 

 

◎　カロラクトン　 現在使用されている抗生物質に 耐性のある病原体の出現は 世界的な脅威 ⇒　新規の標的と作用機序を持つ抗菌薬の探索は重要 Donner　mSphere 2017 カロラクトンはその候補の一つ 肺炎球菌（TIGR4、血清型19Ａ臨床分離株）の 増殖を抑制した Donner Sci Rep 2016 6 29677 

 

◎　抗SARS-CoV2剤として可能性のある 天然の物質からヒントを得た小分子 ・　イベルメクチン　 　（大村智博士・キャンベル博士が開発　 　　2015年　ノーベル賞） ・　GS-5734 ・　EIDD-2801 Wang, Front Pharmacol 2020 11 1013 

 

◎　イベルメクチン Wagstaffらは、 本薬が in vitroにおけるSARS-CoV-2 RNA複製の制御に 効果的であり、 48時間以内にウイルスが 5,000倍減少することを示した　2020 承認されたイベルメクチンの投与量だけでは、 COVID-19の治療に理想的な投与量ではない Schmith　2020 Wang, Front Pharmacol 2020 

 

◎　GS-5734(レムデシビル）

ツベルシジン+トヨカマイシン（西村　1956） が出発点の化合物 SARS-CoV-2 RNA依存性RNAポリメラーゼの RNA結合チャネルに 結合する　Wu 2020 2020.5 米国FDAは、 SARS-CoV-2感染症を治療するため の緊急使用を許可した（日本も2020.5） Wang　Front Pharmacol 2020 

 

◎　EIDD-2801

EIDD-2801(Nヌクレオシドアナログ)は、 経口で生物学的に利用可能な有望な 抗ウイルス剤であり、 エモリー大学のプレンパーらに よって発見された 人間の血漿で発見されたウリジン ⇒N 4-ヒドロキシシチジン （広域スペクトルの抗ウイルス剤） が出発点 Wang, Front Pharmacol 2020 

◎　エブセレン(有機セレン低分子化合物）

SARS-CoV-2メインプロテアーゼ を阻害する⇒　COVID-19候補薬の一つ SARS-CoV-2感染症の抑制に 非常に効果的であり（EC 50 = 4.67μM）、 毒性が低い（ラット）。 人間に対する安全性が複数の臨床試験で 継続的に評価されている Wang　Front Pharmacol 2020 

 

◎　アルファ‐1‐アンチトリプシン（A1AT） 抗ウイルスおよび抗炎症特性を持っている ヒトの血液中に存在している A1ATは、 SARS-CoV-2感染とCOVID-19病態において 最も重要な2つのプロテアーゼである 膜貫通型セリンプロテアーゼ2（TMPRSS2）と ADAM17を阻害する。 de Loyola, Rev Med Virol 2020 Aug 26 

 

◎　アルファ‐1‐アンチトリプシン（A1AT)の 血中濃度が高い ⇒　SARS-CoV-2感染↓・COVID-19重症度↓ BCG接種⇒訓練された免疫の誘導⇒A1ATの血中濃度↑ Cirovic　Cell Host Microbe　2020 28　322 ※　A1AT:　種々の炎症時に血中に増加する 急性相反応物質の一つである 

 

◎　ファモチジン(胃薬）は、

SARS-CoV-2ゲノム でコードされる酵素3-キモトリプシン様プロテアーゼを 阻害する可能性があると予測された ・入院から24時間以内にファモチジン開始（84名） ・非使用（1620名） ファモチジン投与群　生存した比率が高い（P<0.01) Freedberg, Gastroenterol 159 1129 2020  

 

 

 

◎　ガスター（ファモチジン）とCOVID-19 ファモチジン投与群　 ・気管挿管なしで生存した比率が高い（P<0.01) ・生存した比率が高い（P<0.01) ・フェリチンが低値だった （中央値708　非使用者846　P=0.03) プロトンポンプ阻害薬（PPI)には、 このような効果はない Freedberg, Gastroenterol 2020 

 

◎　高齢者(65歳以上）のインフルエンザワクチン接種率は、 COVID-19による死亡率と負の相関を示す

インフルエンザワクチン接種率の10％↑⇒COVID-19死亡率の28％↓ ＝高齢者集団において COVID-19による死亡率に対する インフルエンザワクチンの潜在的な 保護効果を示唆（米国） Zanettini, medRxiv Jun 26 2020 

 

 

 

◎　経口組換えメチオニナーゼとCOVID-19

経口組換えメチオニナーゼ (＝メチオニンを分解する酵素）投与 ⇒　体内のメチオニン枯渇 ⇒　SARS-CoV-2のRNAキャップ構造のメチル化を阻害 ⇒　SARS-CoV-2の複製を阻害する可能性 Hoffman, in vivo 34 1596 2020 

 

◎　紅藻由来のカラギーナン鼻スプレー ⇒　幅広い抗ウイルス効果

ウイルスが確認された風邪に対し ・疾患の期間が短縮 ・ウイルスのクリアランスが増加 ・症状の再発が減少 鼻腔用スプレーBisolviral® （ベーリンガーインゲルハイム） 海外で発売されている Pereira　J Appl Phycol　2020　Jun　1 

 

◎　6 µg / mLという低濃度のイオタカラギーナン (ビソルバイラル鼻スプレーの主成分: 紅藻由来） が、ベロ細胞培養において SARS-CoV-2感染を阻害することが示されている Bansal, bioRxiv 2020 8.19 ※　ビソルバイラル （ベーリンガーインゲルハイム社） の イオタカラギーナンの濃度は、 1.2 ｍｇ/ml 

 

◎　ロシアのスプートニクVワクチン：91.4％の有効性 （18,000人以上の2回目の中間分析） アデノウイルス（Ad）をベクターとして使用 　 SARS-CoV-2の表面タンパク質であるスパイクを コードする遺伝子を送達する 利点：標準的な冷蔵庫に保管できる Kupferschmidt, Science Nov 24, 2020 

 

◎　2型糖尿病は

SARS-CoV-2感染に対する感受性は 高めない しかし、2型糖尿病はCOVID-19の より悪い結果と関連する 2型糖尿病がCOVID-19を発症すると、 血糖値の制御が不十分な場合、 代謝制御が良好な被験者と比較して、 死亡率が著しく高くなる Solerte Diabetes Care　43 2999 2020 

 

◎　2型糖尿病でCOVID-19を発症した患者

①群　169名　標準治療+シタグリプチン （2型糖尿病薬、DPP-4阻害薬） ②群　169名　標準治療のみ ①群　の死亡率が有意に低下した（ハザード比　0.44） ※　DPP-4がSARS-CoV-2の標的細胞への侵入を促進する可能性 Solerte, Diabetes Care　43 2999 2020 

◎　重感染（重複感染） 重感染の有病率は、
COVID-19患者間で異なり
非生存者では0％～50％の範囲だった

報告された共病原体：
細菌、マイコプラズマニューモニアエ、カンジダ
ウイルス（インフルエンザ、ライノウイルス、コロナウイルス、HIV）など

Jean,　J Microbiol Immunol Infect　2020 53　436

◎　COVID-19における重感染:

ウイルス性の場合
最も多い同時感染性ウイルスは？
答　A型インフルエンザウイルス　
Jean,　J Microbiol Immunol Infect　2020 53　436

◎　COVID肺炎にて長期入院（> 6日）の際は、

以下をカバーする抗生物質： 　 ・黄色ブドウ球菌（MRSAを含む） ・多剤耐性肺炎球菌 ・クレブシエラ・ニューモニエ ・緑膿菌 ・アシネトバクター・バウマニ の 慎重な投与が推奨される (潜在的な重感染対策） Jean,　J Microbiol Immunol Infect　2020

◎　スタチン

👉スタチンは、

・心血管リスクの軽減 ・COVID-19における自然免疫反応を↓ と報告されている COVID-19の重症患者のための マサチューセッツ総合病院ガイドは、 特にICUの入院患者において、 スタチンの使用を検討することを提唱している Rizk, Drugs 80　1267　2020

👉COVID-19患者において 心筋傷害があると 記載された2,746人の 多施設後ろ向きコホート研究： スタチンには保護効果があり、 生存率の改善に関連している （ハザード比 0.57、95％CI 0.47–0.69） Lala, J Am Coll Cardiol 2020 76 533

👉SARS-CoVに感染⇒MyD88遺伝子の誘導↑ ⇒NF-kB経路が活性化⇒　炎症↑ スタチンはMyD88経路を阻害⇒炎症↓ （※　低酸素時およびストレス下では MyD88レベルを維持する傾向もある ⇒　COVID-19患者に保護効果をもたらす可能性） Rizk, Drugs, 80　1267　2020

◎　ラマトロバン（バイナス）

PGD​​2⇒DP2受容体⇒ ウイルスに対する宿主の免疫応答を抑制する SARS-CoVに感染したマウス: PGD2は気道で2〜5倍に増加

年齢とともにPGD2は、増加する PGD​​2 / DP2シグナル伝達の阻害（by ラマトロバン）： COVID-19における 免疫機能障害およびリンパ球減少症に対する 免疫療法アプローチとしての可能性 Rizk Drugs 80　1267　2020

◎　抗アンドロゲン作用薬

👉膜貫通セリンプロテアーゼ2(TMPRSS2)は アンドロゲン（男性ホルモン）に暴露されると 過剰発現する 禿頭症は COVID-19でARDSを発症する男性に 特に存在することが 臨床的に観察されている ＝アンドロゲンがSARS-CoV-2の感染力と 病因に直接関連しているという仮説

Cadegiani, Med Hypo 2020 Oct 143

👉AGAの男性 ジヒドロテストステロン（DHT)の 細胞内レベルが高い ⇒　COVID-19が重症化しやすい AGAの薬剤（フィナステリド、デュタステリド）：　 DHTレベルを低下させる ＝抗アンドロゲン作用がある ⇒　COVID-19の重症化を抑える可能性 　 Cadegiani,　BMC Endocr Disord　2020　20　149

👉抗アンドロゲンアプローチは、 COVID-19男性患者を 保護しているよう見える アンドロゲン抑制療法（ADT）を受けた 前立腺癌患者は、 部分的にSARS-CoV2感染症から 保護されるように思われる Cadegiani,　BMC Endocr Disord　2020　20　149

👉スピロノラクトン ・効果的な降圧作用 ・心臓保護 ・腎保護 ・抗アンドロゲン特性 を有している 長く使用され、安全なミネラルコルチコイド 及びアンドロゲン受容体拮抗薬である ⇒　SARS-CoV-2からの保護を提供する可能性 Cadegiani, Med Hypo 2020 Oct 143

👉3つの主要な要因が SARS-CoV-2の予後不良と相関している ・高血圧 ・肥満 ・アンドロゲンホルモン 思春期前の子供： アンドロゲンレベルが低い⇒　 COVID-19重症化から「保護」されている　 Cadegiani, Med Hypo 2020 143　110112

👉可溶性ACE2 循環血中でSARS-CoV2と結合し 肺内皮（膜結合型ACE2を発現）への侵入を妨げる可能性 （＝デコイレセプターとして働く） 以下は治療薬となる可能性がある ・リコンビナント可溶性ACE2 ・可溶性ACE2レべルを上昇させる薬剤👉 　例　スピロノラクトン Cadegiani, Med Hypo 2020 143　110112

👉抗アンドロゲン療法 77人入院男性の前向きコホート研究 ・12名　抗アンドロゲン療法あり群 （フィナステリド　デュタステリド　スピロノラクトン） ・65名なし群 抗アンドロゲン療法あり群が、ICU入院が有意に低かった （８％　対　58％　P = 0.0015） Goren, JEADV Sep 25 2020

👉デュタステリドとスピロノラクトンの両方が、 ヒト胚性幹細胞由来の心臓細胞モデルにおいて ・ACE2 (＝SARS-CoV-2が結合するレセプター）と ・TMPRSS2（＝SARS-CoV-2の侵入に関与する タンパク分解酵素） の両方の発現レベルを低下させた。 Samuel, Cell Stem Cell 27 876 2020

 

👉アンドロゲンシグナル伝達は ACE2レベルの重要な モジュレーター（調節機構）である テストステロイン⇒ジヒドロテストステロン（DHT)⇒ アンドロゲン受容体活性化⇒ACE2発現↑ Samuel, Cell Stem Cell 27 876 2020

👉アンドロゲンシグナル伝達を弱める 5α還元酵素阻害薬が 標的細胞のACE2レベルを↓ ⇒SARS-CoV-2感染力↓　の可能性 これらの薬剤は、 前立腺肥大やAGAに処方されている。 安全性プロファイルが良好で、 COVID-19の治療に転用できる可能性がある。 Samuel, Cell Stem Cell 27 876 2020

👉前立腺疾患（前立腺肥大症または前立腺がん）は、 他の危険因子とは無関係に トロポニンT（COVID-19誘発性心臓損傷にて↑）が 高値となる確率を 50.5％（OR = 1.505 p値0.046）増加させた アンドロゲンレベル↑⇒ ・前立腺疾患↑ ・COVID-19誘発性心臓損傷↑ Samuel, Cell Stem Cell 27 876 2020

👉英国バイオバンク（UKBB）の90,150人の 男性患者記録の独立したコホートを分析した 前立腺肥大症（BPH) ・COVID-19陽性男性の17.9％がBPHあり ・COVID-19入院男性の21.2％がBPHあり ・対照群では、12％のみBPHあり　 であった。　 Samuel, Cell Stem Cell 27 876 2020

👉英国バイオバンク（UKBB）の90,150人の 男性患者記録を分析： 冠動脈疾患（CAD) ・COVID-19陽性男性の24.5％がCADあり ・COVID-19陽性入院男性の28.8％がCADあり ・対照群男性では、16.7％がCADあり　 P<0.001　 ⇒CADは、男性のCOVID-19陽性・入院の 危険因子 Samuel Cell Stem Cell 27 876 2020

👉多嚢胞性卵巣症候群（PCO)の女性 ⇒　アンドロゲンレベルが高い COVID-19パンデミックの中で 重症化リスクが高くなっている可能性がある ※　生殖年齢の女性の中で、高リスクが見落とされている可能性 （＝　若い女性は、リスクが低いと一般に思われている） Kyrou, BMC　Medicine　18　220　2020

👉多嚢胞性卵巣症候群の女性 ・肥満 ・インスリン抵抗性 ・2型糖尿病（T2DM） ・高血圧 ・脂質異常症 ・閉塞性睡眠時無呼吸（OSA） ・非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD） などと密接に関連⇒ SARS-CoV-2感染に直面した場合 予想よりも高いリスクにある可能性 Kyrou, BMC　Medicine　18　220　2020

👉多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）： 重症であるほどビタミンDレベル↓ （負の相関あり） 低ビタミンD血症：　COVID-19のリスク↑ PCOSを有する女性に対する ビタミンD補充⇒ 総テストステロン値およびCRPを 減少させる可能性がある Kyrou, BMC　Medicine　18　220　2020

👉男性型PCOS同等症候群が提唱されている ・性腺ステロイド産生↓ ・性ホルモン結合グロブリン（SHBG）↓ ・デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩（DHEAS）↑ のうち1つ以上　+　早期発症の男性型脱毛症 2型糖尿病、肥満、高血圧併発しやすい ⇒COVID-19リスク↑ Kyrou, BMC　Medicine　18　220　2020

◎　メトホルミン

👉利用可能な後ろ向き研究は、 まだ数が限られているものの、 COVID-19で入院した2型糖尿病患者において メトホルミン使用者は、 非使用者と比較して 死亡率の低下が示されている。 Scheen　Diabetes Metab 46 423 2020

👉メトホルミンの抗炎症効果 メトホルミンは 糖尿病の状態に関係なく 幾つかの抗炎症効果を発揮する ・TNFα↓（特に女性　Bramante,　medRxiv 2020） ⇒　COVID-19に対する防御↑の可能性 ・IL-6↓　（Chen,　Diabetes Care　2020） Scheen,　Diabetes Metab 46 423 2020

👉メトホルミン ⇒　AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)の活性化 ⇒　ACE2のリン酸化 ⇒　ACE2受容体のコンフォメーション変化 （＝サイズの大きいリン酸基が加わるため） ⇒　立体障害 ⇒　SARS-CoV-2との結合が減少する可能性 Sharma, Diabetes Res Clin Pract 164　10183　2020

👉メトホルミン　 ・メトホルミンは、ガレガ・オフィシナリスという植物から発見された ・もともとインフルエンザやマラリアに対して使用されていた ・血糖低下は、その副作用の1つにすぎなかった ・多面的効果と広範な有用性により、21世紀のアスピリンと呼ぶ科学者もいる Sharma　2020

ガレガ・オフィシナリス　おぎはら植物園のサイトより引用

◎　オメガ3系長鎖多価不飽和脂肪酸（EPAなど）

＝抗炎症作用がある ・西欧諸国におけるオメガ３脂肪酸の食事摂取レベルは 　推奨値を大幅に下回っている ・オメガ-3補給が急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の 　重篤な患者の臨床転帰を改善する可能性が 　示唆されている Weill　Biochimie 179 275 2020

👉オメガ3系長鎖多価不飽和脂肪酸（EPAなど） ウイルス感染の異なる段階において、 特にウイルスの細胞への侵入と複製において、 相互作用(＝干渉）する可能性がある Weill, Biochimie 179 275 2020

👉　脂質ラフトとSARS-CoV-2

 

細胞膜には、 ①　脂質２重層と　 ②　脂質ラフト（筏に似た構造体）がある。 オメガ3系長鎖多価不飽和脂肪酸は、 ACE2とTMPRSS2が主に発現している 脂質ラフトを調節する可能性がある。 ＝細胞膜の流動性、タンパク複合体の集合 ACE2およびTMPRSS2の発現・安定性・酵素活性を調節する Weill 2020

👉　ウイルスは、複製膜の合成に 必要な脂質分子を 宿主細胞に十分提供させるように 宿主細胞の脂質代謝を再プログラムする ＝ウイルスにより宿主細胞の

転写因子SREBP（ステロール調節エレメント結合タンパク質）が 活性化する オメガ3脂肪酸は、この過程を阻害する Weill, Biochimie 179 275 2020

👉レゾルビン、マレシン、プロテクチンとして知られる、 EPAとDHA（これらは、オメガ３系多価不飽和脂肪酸） 由来の プロレゾルビンメディエーター（SPM ＝抗炎症性脂質メディエーター）は、 NF-κB経路↓　⇒炎症性サイトカインの合成↓ ※　炎症を鎮める方向に働く Weill, Biochimie 179 275 2020

👉EPAとDHA（オメガ３系多価不飽和脂肪酸） EPA由来のEシリーズレゾルビン、 DHA由来のDシリーズレゾルビン、プロテクチンは、 損傷組織における 白血球の浸潤を 抑制する⇒ 有意な抗炎症効果を発揮する。 Weill, Biochimie 179 275 2020

◎　DOAC

直接経口抗凝固薬（DOAC）とCOVID-19 DOACの使用（n = 103,703）は、 ・COVID-19の入院リスク ・ICU入室または死亡 を低下させなかった。 ＝早期の外来DOAC開始によって COVID-19予後は、変化しない スウェーデンの研究 Flam　J Intern Med　Dec　2020

◎　コルヒチン

COVID-19 入院していない患者4488例　 ランダム化二重盲検試験 有効性エンドポイント：　死亡 or 入院となった患者の頻度 PCRで証明されたCOVID-19患者において ・コルヒチン2075例　4.6％　 ・プラセボ2084例　6.0％　（P＝0.04） 有意差があった　　 Tardif, medRxiv　Jan 27 2021

👉コルヒチンが投与された9例の体温の経過　 2020.2　 イタリア　ロンバルディア地域における COVID-19在宅・発熱患者9例に コルヒチンが投与された 全例72時間以内に下熱した （入院となったのは1名のみ） D-Torre Clin Immunol Aug 217 2020

👉コルヒチン=NLRP3インフラマソームの非選択的阻害剤 当初　この薬は、 単に微小管重合と白血球浸潤の阻害剤 として考えられていた 現在では コルヒチンの抗炎症作用のかなりの部分が NLRP3インフラマソームの阻害に起因すると 推定されている Toldo 2018 Deftereos Hellenic J Caridiol 61 42 2020

👉SARS-CoV-2感染症の治療のために 10のコルヒチン臨床試験が進行中である 抗炎症 ・好中球の走化性、接着、動員の阻害 ・スーパーオキシド産生の阻害 ・インフラマソーム阻害 ・腫瘍壊死因子の減少 抗ウイルス特性

Schlesinger Curr Pharmacol Rep 18 1 2020

◎　ヒメクロモン

最近の研究では、 COVID-19では 肺が透明なゼリー状の液体で一杯となっている　 （⇒酸素を取り込めなくなる） ことが確認されている。 透明なゼリーの性質は まだ完全には解明されていないが、 ヒアルロン酸は この液体に含まれる成分の1つである Seif, Int Arch Allergy Immunol　181　467　2020

👉　ヒメクロモン

 

 IL-1、TNFα　⇒　肺の内皮細胞、上皮細胞、線維芽細胞に ヒアルロン酸シンターゼ-2（HAS2）を強力に誘導　 ⇒　肺胞内にヒアルロン酸↑ ・呼吸困難↑　⇒　ヒアルロニダーゼを気管内に適用する ・ヒメクロモン　⇒　HAS2を阻害する という方法の可能性 Seif Int Arch Allergy Immunol　2020

◎　アンギオテンシンII受容体遮断薬

SARS-CoV-2とACE2の結合 ⇒　細胞表面のACE2が脱落により減少 ⇒　肺胞の局所的なアンギオテンシン II↑　 （AngII＝8アミノ酸→Ang1-7ペプチドへの変換↓のため） および ヒアルロン酸（HA）レベル↑ ⇒急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の発症 Seif Int Arch Allergy Immunol　181　467　2020

👉アンギオテンシンII　⇒　Ang IIタイプ1受容体（AT1-R)　 への結合 これを阻害する降圧薬 ＝アンギオテンシンII受容体遮断薬（ARB） ・ロサルタン ・バルサルタン ・テルミサルタン ・カンデサルタン は、 COVID-19の治療に推奨される Seif, Int Arch Allergy Immunol　181　467　2020

 

👉 アンギオテンシンIIが、肺胞で局所的に過剰

 

COVID-19の肺症状は、 本来であれば、ACE2によって 速やかに分解されるべき アンギオテンシンIIが、 肺胞で局所的に過剰になる ために 引き起こされている側面がある。 ※　SARS-CoV-2によって、細胞表面のACE2の脱落↑のため Seif, Int Arch Allergy Immunol　181　467　2020 

 

👉 

・ACE阻害薬（ACEI) ・アンギオテンシンII受容体遮断薬（ARB) ・組換えACE2 ・Ang 1-7ペプチド ・アルドステロン合成酵素阻害薬（ASI) ウイルス誘発性の肺障害・心臓障害を 予防または軽減する可能性がある。 （さらに多くの研究が必要） Seif, Int Arch Allergy Immunol　181　467　2020 

 

 

👉レニン-アンギオテンシン系と 炎症性サイトカインには 相互関係　がある アンギオテンシンII　は、 免疫細胞の浸潤を増強する⇒ 標的組織における TNF-α、IL-1、IL-6、インターフェロン-yなどの 炎症誘発性サイトカインの 局所産生を増加させる Seif, Int Arch Allergy Immunol　181　467　2020 

 

 

👉JAK2とCOVID-19

 

 ・SARS-CoV-2に感染した宿主の細胞: アンギオテンシンII受容体1　⇒　JAK2 ・多数の免疫細胞：　 サイトカイン受容体を使用　⇒　JAK2 いずれも　JAK2をシグナル伝達のために使用している ⇒　JAK阻害薬が、COVID-19を改善する可能性 Seif, Int Arch Allergy Immunol　181　467　2020 

 

 

👉COVID-19に対する内分泌領域薬剤 唯一証拠がある：　重症患者へのデキサメタゾン 候補薬（中等度の関連性　証拠としては不十分） ・抗アンドロゲン ・スタチン ・N-アセチルシステイン ・ACE阻害薬 ・ARB ・直接TMPRSS-2阻害薬 （ナファモスタットなど） Cadegiani, BMC Endocr Disord 20 149 2020 

 

 

👉バリシチニブとCOVID-19　 バリシチニブは、 RAやアトピー性皮膚炎の治療に 承認された選択的JAK1 / JAK2阻害薬である バリシチニブが COVID-19におけるARDSの 潜在的な治療法となりうる可能性が 示唆されている。 Richardson, Lancet　2020 Seif, Int Arch Allergy Immunol　181　467　2020 

 

 

👉メトトレキサート（MTX)

MTXは、葉酸拮抗薬： ⇒プリン体の合成を阻害 関節リウマチや乾癬性関節炎の治療に使用されている MTXは、JAK/STAT阻害作用も有する ⇒　 ・炎症性サイトカン IL-1、IL-12、TNF-αの産生↓ ・抗炎症性サイトカイン IL-4、IL-10の産生↑ Thomas, PLoSOne 2015 

 

 

👉ラムダ・カラギーナン（λ-GGN)

インフルエンザウイルスと SARS-CoV-2に対する 抗ウイルス活性 蛍ルシフェラーゼレポーター遺伝子を持つ 偽ウイルスを作成 ⇒　培養Vero細胞に添加した λ-GGNは、濃度依存的に それぞれのウイルスの細胞への侵入を 抑制した Jang　SciRep　11　821　2021 

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最終更新日:２０２１．１．１７