👉血漿フォンウィルブランド因子（VWF）
VWFの生体内生合成は 血管内皮細胞と巨核球（血小板を産生）のみ ⇒ 血漿VWFは、内皮細胞と血小板活性化の指標👉血漿VWF抗原・活性↑
COVID-19発症者
ICU入室者 と 非ICU入院患者 の 比較
ICU入室者で 有意に 血漿VWF抗原・活性↑
Goshua Lancet Haematol 2020 7 e575
👉COVID-19 1型インターフェロン（IFN)
に対する自己抗体
👉Δ382
SARS-CoV-2変異体
(ORF8領域に382ヌクレオチド欠損あり＝Δ382) ：
COVID-19の症状が軽いことが示された
シンガポールからの報告
この変異体：パンデミックの早い段階で武漢で出現し、
シンガポールと台湾に「輸出」された
Young, Lancet 396 603
👉SARS-CoV-2変異体∆382に感染した患者
① 重篤なCOVID-19と強く関連する 炎症性サイトカイン、ケモカイン、成長因子 の濃度が低かった。 ② 肺炎を有する患者は、通常、 低酸素状態では低下する ストローマ細胞由来因子SDF-1αが高値であった。 ⇒ 軽症と関連 Young, Lancet 396 603👉2020 3-4月の欧州型と 2020 6月以降の型
国立感染研病原体ゲノム解析研究センターによると
この2つの型の変異は、6塩基対
（推定3ヶ月の間に生じた変異）
6月中旬以降に、突然顕在化した
東京⇒全国 患者多数が、
一つのゲノムクラスターに
集約される
国立感染研 2020.8.5 https://t.co/1P7PkK467G
👉再感染するか？
個人が生涯を通じて
同じウイルス種からの複数の異なる感染に
さらされる再感染は、
多くの呼吸器ウイルスの
顕著な特徴である
SARS-CoV-2の出現以来
重大な懸念は、
人間がこの病原体による再感染を
経験するか否か
再感染する場合 ⇒ エンデミックとなるリスク
Shaman, Science 2020 370 527
👉1型インターフェロン（IFN)
ウイルス排除に重要
1型IFNに対する自己抗体出現⇒ COVID-19重症化
重症COVID-19肺炎の患者の約10％が
1型IFNに対する自己抗体が陽性だった
無症状・軽症者は、0％
Bastard Science 370 eabd4585 2020
1型IFNに対する自己抗体出現⇒ COVID-19重症化
重症COVID-19肺炎の患者の約10％が
1型IFNに対する自己抗体が陽性だった
無症状・軽症者は、0％
Bastard Science 370 eabd4585 2020 https://t.co/S1ULSSAZAP👉COVID-19 1型インターフェロン（IFN)
に対する自己抗体
(続き）
重症COVID-19肺炎の患者の約10％が
1型IFNに対する自己抗体が陽性
自己抗体陽性者の94％は、
男性だった
その内 半数は、65歳以上だった
⇒ 重症COVID-19が、
①男性 ②高齢者
に多い原因となる可能性
Bastard Science 370 2020
👉SARS-CoV-2ゲノムの突然変異率
は
インフルエンザウイルスよりも遅いようだ
この低い突然変異率は、
核酸複製中の校正（間違えた場合に
その塩基を正しい塩基に治す）
機能の結果である可能性がある
この機能は、RNAウイルスの中では
コロナウイルスに限定されている
Shaman Science 2020 370 527
👉男性
パンデミックの疫学データ：
COVID-19重症化と死亡のリスクが
女性に比べ男性の方が
はっきり高い
男性の入院は
女性を約50％上回っている
重症SARS-CoV-2感染に対する
男性の感受性は著しく高い
ICU入室数 女性1：男性 2～4
致死率 １～1.2-1.4
Ciabattini, Semin Immunopathol 2020 Nov 6
👉高齢者
SARS-CoV-2ワクチンの設計において
高齢者がワクチン接種の主な対象集団であることを
考慮に入れる必要がある
高齢者はCOVID-19の影響を
強く受ける可能性が最も高いが、
ワクチン接種に対する反応が
鈍い場合もある
高齢者がワクチンの臨床試験に含まれることは稀
Semin Immunopathol 2020 Nov 6
👉空中花粉濃度
空中花粉濃度が上昇
⇒SARS-CoV-2感染率が上昇する
花粉への暴露⇒抗ウイルス性インターフェロン応答↓
⇒ 特定の季節性呼吸器ウイルス感染率↑
SARS-CoV-2感染率も↑
空中の花粉は、平均してSARS-CoV-2感染率の
変動の44％を説明している
31か国からのデータ
Damialis PNAS 2021.3.23
👉変異株 系統B.1.1.7
VOC202012 / 01（系統B.1.1.7）は、
2020年11月にイングランド南東部で出現し、
急速に定着に向かって広がっている
2021.2.15 英国のSARS-CoV-2の
約95％を占める
この変異株は、
世界的に広がっている：
デンマーク、スイス、米国でも同様の
伝達率の増加（59～74％）
Davis Science Mar 3 2021
👉 膜貫通型セリンプロテアーゼ
SARS-CoV-2のSタンパク質は、
宿主細胞表面の
ACE2に
結合する
⇒ 細胞侵入の瞬間に
膜貫通型セリンプロテアーゼ（TMPRSS2）によって
Sタンパク質は
S1とS2のサブユニットに切断される（開裂）
⇒ ウイルスの膜融合活性↑
⇒ 宿主細胞内に侵入
Chung Adv Drug Deliv Rev 170 1 2021
👉 Sタンパク質
ワクチン接種の主要ターゲットである
Sタンパク質は、3つの重要な要素を含んでいる。
・S1サブユニット
・受容体結合ドメイン（RBD）
・S2サブユニット
Chung Adv Drug Deliv Rev 170 1 2021
👉SARS-CoV-2を吸入する
⇒ 肺上皮細胞は パターン認識受容体（PRR） を介して SARS-CoV-2を 病原体として 認識する ⇒ 自然免疫と獲得免疫を媒介する 免疫細胞を動員する分子を 分泌する Chung Adv Drug Deliv Rev 170 1 2021👉COVID-19初期
SARS-CoV-2によって 1型IFNの産生が遅延する ⇒ 適応免疫反応↓ 宿主の自然免疫系： 肺胞マクロファージによる 病原体関連分子パターン（PAMPs）の認識 ⇒ SARS-CoV-2を検出 ⇒ ウイルスを貪食する or 肺胞マクロファージが活性化する Chung Adv Drug Deliv Rev 2021
👉COVID-19中期
感染した上皮細胞⇒CD4+およびCD8+ T細胞に ウイルス抗原を提示 ・CD8+T細胞 ⇒感染細胞のアポトーシスを誘導 ・CD4+T細胞⇒Th1に分化⇒GM-CSF産生 ・単球⇒IL-1β産生 ・Th17細胞⇒IL-17産生⇒炎症を誘導 Chung Adv Drug Deliv Rev 170 1 2021
👉COVID-19 極期
・上皮細胞が欠落した部分からのウイルス侵入↑ ・炎症細胞がさらにサイトカインを放出 ⇒ サイトカインストームが増幅 ⇒ 全身の炎症反応が増悪 ⇒ 最終的にARDS、多臓器不全、致命的となる。 ※ 血管内への侵入と炎症の波及⇒ 血栓症↑ Chung Adv Drug Deliv Rev 2021
👉変異型
他の病原性ウイルスと同様
SARS-CoV-2は、
自然の進化と免疫圧により
人類集団全体に伝播する際、
突然変異を蓄積し続ける
2020年
少なくとも3つの変異株が生じた
（Sタンパクの変異）
・B.1.1.7（英国型）
・B.1.351（南アフリカ型）
・P.1（ブラジル型）
Fergie Front Immunol Mar 19 2021
👉英国型変異株
・野生株（＝もともとの株）
・英国型変異株B.1.1.7
英国において、2020.9月から12月の間、
各グループ1,769名を比較した。
・入院期間
・28日間の症例死亡率
・再感染の可能性
いずれも統計的有意差なし（＝同等）
Public Health England
Fergie Front Immunol Mar 19 2021
👉抗体の持続期間
SARS-CoV-2の検査で陽性となった
3万人を超える米国の大規模研究
約93％が中～高力価の抗Sタンパク抗体を有し
90％以上の人が検出可能な中和抗体反応を示した
抗体価は3か月間安定しており、
5か月でわずかに低下した
（より長期の研究が必要）
Wajnberg 2020
Fergie Front Immunol Mar 19 2021
👉 インターフェロンシグナルを抑制
SARS-CoV-2は
人体におけるインターフェロンI型（IFNαとIFNβ）と
III型シグナルを
抑制する（産生させない）
⇒
ウイルス自身の生存期間の延長を図り、
肺細胞や肺胞細胞の内部に侵入・定着するのに
十分な時間を確保している
⇒ 肺胞の炎症↑↑
Basak BioEssays Mar 2021
👉・SARS-CoV-2に対する免疫反応の持続性
・それが再感染防止にどう寄与するか 現在、解明は不十分 予防効果の持続時間は ワクチン開発や 抗体価減衰を克服するための 定期的な再接種の必要性を考える上で 重要な課題 ⇒ 集団免疫の達成と維持に 大きな影響を与える Fergie Front Immunol Mar2021👉SARS-CoV-2感染から保護される期間
（推定） Edridgeらは 1980年代から35年間 成人男性10人のコホートを追跡調査 季節性コロナウイルス（CoV)に対する免疫力の 持続期間を調べた ⇒ 季節性CoVに対する防御免疫は 短期間（＝6～12カ月間）であった Nat Med 2020 Fergie Front Immunol Mar 19 2021👉COVID-19と妊娠合併症
18か国・2130人の妊婦を対象とした研究 感染していない妊婦(1424名）と比較して COVID-19の妊婦（706名）は、 ・重篤な症状 ・死亡 ・妊娠合併症 ・早産 のリスクが有意に高い Papageorghiou JAMA 2021 Kaiser Science Apr 22 2021👉COVID-19入院患者15名から糞便採取
⇒ ウイルスを対象に RNAショットガンメタゲノミクスシーケンス を施行 ・COVID-19患者15名中、7名： 便中のSARS-CoV-2が陽性だった （胃腸症状がない場合でも SARS-CoV-2の「静止」消化管感染 があることを示すデータ） Zuo Gut 70 276 2021👉消化管におけるSARS-CoV-2感染
COVID-19入院患者15名中3名が （＝COVID-19患者の一部 20％） 呼吸器サンプルから SARS-CoV-2が除去されてから6日後 （＝呼吸器感染から回復した後）まで、 糞便（消化管）中では、 活発なウイルス感染の兆候を示し続けた Zuo Gut 70 276 2021👉COVID-19入院患者
① SARS-CoV-2感染性が高い糞便と ② SARS-CoV-2感染性が低い糞便 の比較 ② では、短鎖脂肪酸産生細菌が豊富に 含まれていた。 ※ 短鎖脂肪酸産生細菌は、野菜・海藻・果物など 水溶性食物繊維を多く摂取すると増える Zuo Gut 70 276 2021👉COVID-19のサイトカイン濃度
は、
真のサイトカインストーム症候群に比べて
１/100～１/1000倍である
現時点では、COVID-19において実際に
どのレベルで免疫が過剰に活性化されているのか
その主要な部位はどこなのか
完全には理解されていない
L-Linnemann, World Allergy Org J 13 100476 2020
SARS-CoV-2パンデミック
⇒
・壊滅的な被害を受けている国
・感染者や死者がほとんど出ていない国
違いは？
・感染率を下げる要因（風土病がある）
マラリア罹患率 回虫罹患率
・感染率を上げる要因
HIV罹患率 都市在住の人口が多い
※ ワクチン登場前のデータ
F-Jones medRxiv 2021.7.12
回虫は土壌伝播蠕虫の代表的寄生虫
虫卵に汚染された植物性食品を食べて感染
1990～2018年（29年間）
計193例の回虫症例が確認された（年平均6.7例）
2002年以降の報告数は激減（年平均1.3例）
杉山 食品衛生学雑誌 4 103 2020
※ 日本では、「回虫⇒SARS-CoV-2感染を減らす」 ルートはない
マラリア流行国
⇒ COVID-19が有病率が低い
2020.8.1時点
欧州
人口約7億4100万人
COVID-19患者の累積数は 336万人
米国
約3億2700万人
COVID-19患者の累積数 446万人
アフリカのマラリア流行国6か国
（コンゴなど）
約4億人
COVID-19患者の累積数 7万人
F-Jones medRxiv 2021.7.12
ACE2
・アンジオテンシン変換酵素1（ACE1）と
約42％の相同性（2000年に同定）
・SARS-CoV-2が結合する
⇒ 細胞表面のACE2脱落↑（sACE2↑）
⇒ 肺胞の局所的なアンギオテンシン II↑
⇒ 好中球の凝集↑ 血管透過性↑
⇒ 急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の発症
Hussein Malar J 2020 19 457
抗GPI抗体
マラリア患者体内では、
マラリア原虫特異的抗原に対する
抗体群が作られる
その内の一つ
グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）分子に
対する抗体（抗GPI抗体）が
SARS-CoV-2の糖タンパク質に結合する
⇒ 結果的にCOVID-191に対して保護的な役割
Hussein Malar J 2020 19 457