2021.7.27-2021.9.26

 2021.7.27-9.26 記載分

(初出 すずひろクリニックTwitter)

👉腸-肺軸 気道と消化管の間、 より正確には
肺と腸内細菌叢の間は
「クロストーク」している証拠がある ・腸⇒肺
腸内細菌叢の多様性と機能の低下は、
肺の免疫に影響を与える可能性がある ・肺⇒腸
肺の炎症は、
腸内毒素症を引き起こす可能性がある Oliveira, Front Immunol 2 24 2021


👉COVID-19の病因における 腸-肺軸 SARS-CoV-2は、呼吸器系の細胞に感染しやすい SARS-CoV-2の侵入と複製の もう一つの重要な標的臓器として 腸管があげられる 腸内細菌叢の乱れ、バリアーの損傷、 その結果としての炎症は、 COVID-19発症を促進する可能性がある Oliveira, Front Immunol 2 24 2021

👉COVID-19で見られる主な胃腸症状は、 食欲不振、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛など ・患者の小腸と大腸の生検 ⇒腸上皮細胞に複製ウイルスが多く存在 Xiao 2020 ・患者の糞便中に 感染性ウイルスが存在 ※ 腸内がSARS-Cov-2の 活動や複製の場である可能性がある Oliveira, Front Immunol 2 24 2021

👉消化管に発現したACE2 ・腸の炎症や下痢を制御する機能 ・食事性アミノ酸の捕捉、  抗菌ペプチドの発現調節、  腸内細菌叢の恒常性維持  に関連している Hashimoto Nature 2012 ・SARS-CoV-2の侵入経路となりうる  ⇒ 消化管ACE2の生理的機能↓ 炎症↑ Oliveira, Front Immunol 2 24 2021


👉腸内細菌叢は 肺間質細胞における I型インターフェロン受容体発現に影響を及ぼす ⇒ IFN-α・IFN-β分泌を介して ウイルス感染に迅速に反応し 初期のウイルス複製を抑える ※抗生物質⇒腸内細菌叢にダメージ ⇒IFNシグネチャー↓⇒初期のウイルス複製↑ Bradley 2019 Oliveira, Front Immunol 2021


👉腸内細菌叢からのシグナル

感染初期に肺粘膜の上皮細胞や自然免疫細胞の 抗ウイルス状態を高め ウイルスの複製を制御する ⇒ 感染後期の細胞性・体液性免疫も↑ 有益な腸内微生物は 粘膜免疫系にプラスの影響を与え 呼吸器系ウイルスに対する効率的な反応↑ Oliveira, Front Immunol 2 24 2021


👉・SARS-CoV-2⇒腸管上皮細胞に感染 ⇒腸内細菌叢の異常↑、腸炎、胃腸症状を誘発する ・2型糖尿病、肥満、高血圧、 冠動脈疾患、高齢者では ⇒ 腸内細菌叢の異常↑ ⇒ SARS-CoV-2に対する炎症性免疫反応の制御↓ これらの疾患を持つ患者の感染↑、拡散↑、重症化↑ Oliveira, Front Immunol 2021


👉COVID-19の腸内細菌叢

・減少 ビフィズス菌 フェカリバクテリウム ・増加 放線菌、ロシア、連鎖球菌、ベイロネラなどの日和見属 コプロバシラス クロストリジウム・ラモサムなど コリンセラ・アエロファシエンスなど カンジダなどの真菌  Gu 2020 Oliveira, Front Immunol 2 24 2021













👉プロバイオティクスや プレバイオティクス投与による ウイルス性呼吸器感染症に対する 効果を評価する研究数↑ プロバイオティクス⇒ インフルエンザウイルス ライノウイルス RSウイルス に対する実験的研究 メタアナリシス 臨床試験によって裏付けられている Oliveira, Front Immunol 2 24 2021


👉ロングコビッド

・症状のあるCOVID-19患者の約3人に1人は 発症から12週間経っても症状が残っている ・消耗させる症状は、広範囲で多系統であり 主に変動性または再発性である ・Twitter、FBなどのSNSを通じて 患者によって定義された 歴史上最初の病気である可能性 Alwan, Science Jul 30 2021


👉果実抽出物

健康を維持するための重要な源であり、 健康を促進する生物活性物質を 豊富に含む免疫ブースターとして 様々な病気の治療に役立っている 果実抽出物(フルーツジュースなど)は、 免疫調節特性を持ち、 免疫刺激剤としての 体の免疫力を改善する Santhi Food Measure Aug 3 2021


👉フルーツジュースや新鮮な果物を定期的に摂取

⇒ ウイルス性疾患などの病気から身を守る 様々な要因により体内で 過剰に生成されたフリーラジカルは 慢性疾患につながる酸化ストレスを引き起こす可能性 ⇒ 抗酸化物質を豊富に含む食用の果物を摂取 ⇒ 酸化ストレス↓ Santhi Food Measure 2021


👉ザクロ

世界中の伝統的な医学システムにおいて 感染症や上気道感染症(インフルエンザなど) 様々な疾患の 治療に用いられてきた ・インフルエンザA 複製を阻害 不活性化 ・単純ヘルペスウイルス 複製を阻害 ・HIV-1⇒CD4およびCXCR4 / CCR5への結合を阻止 Santhi Food Measure Aug 3 2021

👉プロトンポンプ阻害剤(PPI)

腸内感染の可能性が33%増加する 小腸内細菌異常増殖(SIBO)のリスク↑ 腸内の微生物の多様性を低下させる ・健康な胃の通常のpH(3以下)  ⇒ ウイルス不活化する ・PPI⇒ 胃酸分泌↓  ⇒ ウイルス不活化しない Almario, Am J Gastroenterol Aug 25 2020


👉SARS-CoV-2は 消化器系からも体内に侵入できる 腸管全体に発現しているACE2受容体を介して 腸細胞内に素早く侵入し複製する SARS-CoV-2が消化管に定着すると、 胃炎、腸炎、大腸炎を引き起こす可能性 ※胃酸は、消化器からの感染のバリアとなる Almario, Am J Gastroenterol Aug 25 2020


👉COVID-19患者のほぼ半数が 同時に呼吸器にもウイルスが検出されない場合でも 糞便中にウイルスRNAが検出される 下水中のSARS-CoV-2レベルのモニタリング ⇒地域社会におけるCOVID-19患者や 入院のリードタイム指標となる可能性 ※ 経口感染も主要な入り口の一つ Almario, Am J Gastroenterol 2020


👉PPIの影響(米国)

2020年5月~6月 オンライン調査 53,130人の参加者 3,386人がCOVID-19テスト陽性 PPIを1日1回まで使用している人: 調整済みオッズ比 2.15(95%CI、1.90-2.44) 1日2回使用している人: 調整済みオッズ比 3.67(95%CI、2.93-4.60) Almario, Am J Gastroenterol Aug 25 2020


👉胃食道逆流症において 1日2回投与のPPIは 1日1回投与に比べて 臨床的に意味のある効果をもたらさない Zhang 2017 PPIを使用している患者の多くが 明確な適応症を持たないことから PPIは臨床的に適応とされる場合にのみ、 最低有効量で使用すべきである Almario Am J Gastroenterol Aug 25 2020


👉COVID-19におけるヘルパーT細胞サブセット

①群 COVID-19 ICU入室患者40名 ②群 健常者40名   を比較した。 ①群では、 Th17細胞の反応↑ Treg細胞の反応↓ 死亡例では、Th17/Treg比が、高かった。 ⇒ 患者の死亡に炎症が重要な役割を 果たしている Sadeghi, J Cell Physiol 236: 2829, 2021



👉ウイルス感染などの細胞内感染では T細胞の反応: Th1およびTh17の表現型にシフト Th17細胞:RORγt(転写因子)と インターロイキン23(IL-23)によって分化 ⇒ IL-17産生⇒TNF-α、IL-6などの炎症性サイトカインの産生を誘導 ⇒ 抗ウイルス作用を発揮する Sadeghi, J Cell Physiol 236: 2829 2021


👉制御性T(Treg )細胞

抗炎症作用を持ち IL-10、IL-35、TGF-βなどの 抗炎症性サイトカインを産生して 免疫系のバランス維持に関与する 免疫系制御細胞である (=免疫系にブレーキをかける細胞)。 Treg細胞の発生・分化には FoxP3転写因子が関与している Sadeghi, J Cell Physiol 2021


👉COVID-19患者では、 健常群に比べ Th17細胞の数が 顕著に増加していた Th17細胞関連サイトカイン(IL-17およびIL-23) 分泌量は、患者の方が↑ ※ IL-17は、炎症反応を引き起こすサイトカイン ※ IL-23は、Th17細胞の分化・増殖に関与する  サイトカイン Sadeghi, J Cell Physiol 236 2829 2021


👉COVID-19患者末梢血のTreg細胞

・Treg細胞の頻度: 有意に↓ ・FoxP3転写因子の遺伝子発現↓ ・Treg細胞のIL-10とTGF-β遺伝子発現↓ ・末梢血単核球の培養上清において  IL-10分泌↓ TGF-β分泌↓ ⇒ 免疫系の暴走にブレーキが十分かけられていない Sadeghi, J Cell Physiol 236 2829 2021












👉LD: SARS-CoV-2排出期間が長い患者 (45日以上)
SD: 短い患者 (21日未満) の比較 LDにて SDに比べ低値を示したサイトカイン ・IL-2 ・TNF-α ・リンフォトキシン(LT)-α ・PDGF-BB ・CCL5 ・MIF など ※ LD:ウイルス排除に必要なサイトカイン分泌が 少ない Yang, Nat Commun 12 3501 2021


👉LD: SARS-CoV-2ウイルス排出期間が長い患者(LD) SD: 短い患者(SD) 細胞レベルにて LD: ナチュラルキラー(NK)細胞↓   CD14+単球↓    Treg細胞↑ LDのT細胞とNK細胞: SDより活性化されていなかった。 ※ 細胞レベルにて、効率的ウイルス排除↓、免疫抑制↑ Yang, Nat Commun 2021


👉ウイルス感染⇒リボソーム生合成の低下は

インターフェロンや抗体産生の低下など 免疫応答の低下の一因となる可能性がある SARS-CoV-2の排出期間が長い患者で リボソームタンパク質(RP)遺伝子の発現↓ その関連経路の発現も↓ RPレベル↓・感染期間↑:逆相関していた Yang, Nat Commun 2021


👉CD8+細胞傷害性Tリンパ球は ウイルスに感染した細胞に対する 細胞傷害に 重要な役割を果たしている ⇒ ウイルス排除に働く SARS-CoV-2の排出期間が長い患者(LD)では ①細胞傷害性T細胞の疲弊スコア↑ ②疲弊した細胞傷害性T細胞の数↑  ⇒ ウイルス排出の持続に関連 Yang, Nat Commun 2021


👉SARS-CoV-2ウイルスの排出期間は 人により 著しく異なる 中央値20日 (範囲: 6日~105日) 武漢の病院における検討 LD群: ウイルス排出期間が長い患者 (45日以上) 中央値=57日(範囲:45〜100日) SD群:(排出期間が短い 21日未満) 中央値=16日(範囲:3〜21日) Yang, Nat Commun 2021


👉・Tregの上昇と ・細胞障害性T細胞の枯渇 を介した 独特の免疫抑制が SARS-CoV-2感染における過剰な炎症を抑制し 宿主組織の損傷を防ぐのに重要な役割を果たしている 一方で ウイルス排出期間↑ 感染拡大のリスク↑ 病院資源の消費↑ 経済的コストの増大↑ につながっている Yang, Nat Commun 2021


👉SARS-CoV-2感染におけるTregレベル

・免疫系の暴走の時期  低レベル  (重症ほど↓↓) ※ ブレーキがかけられていない Sadeghi, J Cell Physiol 236 2829 2021 ・SARS-CoV-2排出期間が長い患者 高レベル ※ ブレーキがかけられ ウイルスの排除が進まない Yang, Nat Commun 12 3501 2021


👉獲得免疫 (特異的なCD8 T細胞と特異的抗体)が 発動するまでの 制御されていない 非特異的な炎症とサイトカインの放出は 肺やその他臓器に壊滅的な損傷を与える可能性 初期の非特異的な炎症を抑える ⇒ 特異的な獲得免疫を形成するための 時間を確保できる可能性↑ Weir, Clin Med 20: e107, 2020


👉ビタミンD


Tregのレベルは
ビタミンDの補給によって 高めることができる 呼吸器感染症におけるビタミンDの重要性: ビタミンDの低値 ⇒ 肺炎やウイルス性上気道感染症のリスクを 有意に高めてしまう 低レベルのビタミンDは 炎症性サイトカイン(TNFαなど) の増加にも関連する Weir, Clin Med 20: e107, 2020


👉A型インフルエンザウイルスに暴露 ⇒記憶制御T細胞(mTregs)が産生され 残存する A型インフルに感染したマウスに 既感染のマウスからmTregsを注入 ⇒体重減少・肺の炎症性浸潤が↓ 女性は男性よりTreg細胞のレベルが高い ⇒COVID-19において女性の死亡率が低い Weir, Clin Med 20: e107, 2020


👉ビタミンDによる感染防御効果

ヒトのマクロファージを刺激 ⇒  酵素CYP27B1発現↑・ビタミンD受容体発現↑  ⇒  循環している25Dから1,25Dの内因性産生↑ ① カテリシジンなどの抗菌タンパク質の発現↑ ② 細胞内病原体(結核・ウイルス)に対する防御↑ Bishop, JBMR Plus 5: e10405, 2021


👉ビタミンDは、 主に自然免疫系を活性化して 感染症に対する即時反応を高める作用がある 獲得免疫系の活性も調節する 血清中の25D(=生体内におけるビタミンDの過不足の指標)の濃度が低いと 多発性硬化症、1型糖尿病、炎症性腸疾患 SLE、関節リウマチなどの発症リスク↑ Bishop, JBMR Plus 2021


👉CD4+T細胞に対する1,25Dの免疫調節効果

T細胞受容体シグナル ⇒ VDR発現↑ 1,25Dがあると、 ① Th17細胞の分化↓・組織へのホーミング↓ ② Th17細胞→Foxp3↑→Treg表現型に転換する ③ Tregの IL-10↑、TGF-β↑、CTLA-4↑、CD25↑  ⇒ 抗炎症表現型↑ Bishop, JBMR Plus 5: e10405, 2021












👉ビタミンDによるシグナル伝達⇒抗ウイルス作用がある
ビタミンDレベルとCOVID-19の重症度を評価する 無作為化比較試験や大規模な集団研究は まだ完了していないが、 ビタミンDがCOVID-19に対して 「保護効果」を発揮する可能性を 示唆する既存の証拠がある。 Bishop, JBMR Plus 5: e10405, 2021


👉COVID-19に対するEPAの効果

カナダのトロントにて 症状のあるCOVID-19患者100名が登録された (ランダム化非盲検試験) イコサペントエチル投与 (1日8g・3日間後、1日4g・11日間) 通常の治療を受けた患者と比較し 高感度CRPを有意↓・症状を改善した。 Kosmopoulos, iScience, Aug 26, 2021














👉COVID-19に対するEPAの効果(続き)
FLU-PRO  インフルエンザ患者自身の報告による症状(結果) インフルエンザ(様感染症)における 評価指標として使用される 個々の症状、重症度、持続期間 32項目からなる EPA群 52%減少 EPAなし群 24%減少 P=0.005 Kosmopoulos, iScience, Aug 26, 2021










👉オメガ3脂肪酸1g/日
(EPA400mg+DHA200mgを含む)を COVID-19重症患者に投与した (2重盲検ランダム化試験 イラン ラジ病院) 1ヶ月生存率 ・投与群28例 21% ・非投与群73例 3% P = 0.003 ※ 投与群の方が、有意に1ヶ月生存率が高かった Doaei, J TrenslMed, 19:128, 2021


👉オメガ3不飽和脂肪酸(続き) COVID-19・ICU患者において BUN↓(35.2 vs 43.2、P = 0.03) Cr↓(1.29 vs 1.68、P = 0.02) 血清K↓(4.00 vs 4.1、P = 0.01) 尿量が増加した(2,101 ml vs 1,877 ml、 p = 0.01) ※ 腎障害の進行に対する保護効果(の可能性) Doaei, J TrenslMed, 2021


👉 腎障害


COVID-19患者の多くに 腎障害が発生している 腎障害の機序 ・血栓↑→腎血管に微小血栓 ・炎症促進状態・アンジオテンシンII→高血圧 ・腎臓にて炎症性サイトカインの発現↑ ・自然免疫反応→内皮機能障害↑ ※ 重症患者の腎機能を改善する補助療法が大切 Doaei, J TrenslMed, 19:128, 2021


👉栄養素とCOVID-19

ビタミンC、D、E、 亜鉛(Zn)、セレン(Se)、 オメガ3脂肪酸 などの栄養成分は、 免疫調整作用があることが確立されている 感染症にも効果がある COVID-19の管理に役立つ可能性がある Shakoor, Maturitas 143: 1, 2021













👉ビタミンC

・活性酸素種を除去する抗酸化物質として働く  → タンパク質、脂質、ヌクレオチドなどの  生体分子を酸化的損傷や機能障害から保護する ・白血球中に蓄積される→血漿中の50〜100倍に↑ ・感染症にかかる→白血球中のビタミンCは  急速に利用される Shakoor, Maturitas 2021


👉ビタミンCの補給 ・呼吸器系の防御機構をサポートし  ウイルス感染を予防し、感染期間や重症度を↓ ・抗ヒスタミン作用→ インフルエンザ様症状を↓ ・肺炎や結核などの急性呼吸器感染症の患者は  血漿ビタミンC濃度↓   Cを補給→高齢者の肺炎の重症度と期間を↓ Shakoor, Maturitas 2021


👉COVID-19 症状進行に伴ってサイトカインストーム↑ これに対抗する手段として ビタミンCが示唆されている ビタミンC ・炎症性サイトカイン(TNF-αなど)のレベルを↓ ・抗炎症性サイトカイン(IL-10)を↑ 1日1gのビタミンCを摂取 →末梢血単核細胞からのIL-10分泌量↑ Shakoor, Maturitas 2021


👉抗酸化物質であるビタミンEとセレンは、 抗酸化防御の主要な構成要素である これらの栄養素のいずれかが欠乏→ 免疫反応やウイルスの病原性が変化する 中国の各省における17都市における 毛髪セレン濃度の違いと COVID-19の治癒率との間には相関関係がある Zang, 2020 Shakoor, Maturitas, 2021













👉セレンとビタミンE


ともに抗酸化経路⇒ ・T細胞数↑ ・マイトージェン反応性リンパ球増殖↑ ・IL-2サイトカイン分泌↑ ・NK細胞活性↑ 感染リスクの低減に作用する これらの補給 呼吸器感染症への抵抗力を高める可能性 (COVID-19への効果に関する情報は限定的) Shakoor, Maturitas 2021


👉セレンの生物学的効果は 25種類のセレノプロテイン (セレノプロテインP、グルタチオンペルオキシダーゼ:GpXなど)に依る GpX-1レベル↓ ⇒ 活性酸素種の産生↑  ⇒NF-κBの転写が活性化 ⇒酸化ストレス↑・細胞のアポトーシス↑ ※ セレン不足⇒炎症↑ Jahromi, BMC Infect Dis 21 899 2021


👉セレノプロテインPとGpXのレベルは

欧州の多くの国でボーダーラインかそれ以下 Jahromi 2021 以下 eJIMサイト 日本人は、セレン摂取量が 平均約 100 µg/日(十分摂っている) セレン不足のある可能性 ・腎臓透析中 ・HIV キャリア ・セレン含有量が低い土壌で育った  地元の食物のみ食べている人


👉COVID-19と血清セレン値

① 重症度別 ・軽症群 47.1±20.8ng/ml ・中等症群 47.4±25.6 ・重症群 29.9±11.5 ↓    有意に低値を示した (vs軽症p = 0.002 vs中等症p = 0.02) ② 単純線形回帰モデル 有意な負の相関があった (標準化係数=-0.28、P=0.01) Jahromi, BMC Infect Dis 2021









👉COVID-19症例における 血清セレン濃度(対数変換)とCRP 有意に負に相関した r=-0.41(p <0.001) ※ 血清セレン濃度↑⇒CRP↓ セレン↓ ⇒ ① 抗酸化力↓、酸素フリーラジカルの蓄積↑ ② 炎症メディエーターである IL-12、iNOS、IL-1β、NF-κBの発現↑ Jahromi, BMC Infect Dis 2021










👉COVID-19における一過性の味覚異常

① 最も可能性の高い原因 ウイルスの末梢神経向性と 味蕾・嗅上皮への直接的な毒性 ②その他の要因 ・唾液の質や量の異常 ・炎症性サイトカイン ・アンジオテンシンIIの蓄積 ・全身性疾患 ・低亜鉛血症 など Mahmoud Eur Rev Med Pharmacol Sci 25 1114 2021


👉亜鉛欠乏症の高リスク群

・ ベジタリアン/ビーガン ・ アルコール・穀物の摂取量が多い ・ 医療処置(血液透析、減量手術、放射線治療)あり ・ 感染による下痢・嘔吐 ・ アトピー性皮膚炎 ・ 慢性腎臓病 ・ 薬剤(利尿薬 ACE阻害薬など)  Joachimiak PLoS Negl TropDis 15 e000889 2021


👉亜鉛欠乏症の症状

・免疫機能の低下 ・味覚異常 ・精神的な無気力 ・食欲不振 ・性腺機能低下 ・認知障害 ・脱毛 ・下痢 ・インポテンツ ・目や皮膚の病変 ・創傷治癒遅延 ・発育発達遅延 COVID-19の重要な焦点 =免疫活動と健康⇒しばしば亜鉛と関連している Joachimiak PLoS Negl TropDis 2021


👉COVID-19患者47人中27人(57.4%)が 亜鉛欠乏症 亜鉛欠乏群27名 vs 非欠乏群20名 ・合併症の頻度↑ p = 0.009 ・急性呼吸窮迫症候群↑ 18.5%対0% p=0.06 ・副腎皮質ステロイド療法↑ p=0.02 ・入院期間↑ p = 0.05 ・死亡率↑ 18.5%対0% p=0.06 Jothimani, Int J Infect Dis100 343 2020