新型コロナ関連・2021.9.27-12.28の記載

  2021年12月28日

👉　オミクロン感染者の入院率

12月13日　デンマークの発表： オミクロン感染者の入院率は 他の変異株感染者と同程度のようだ （わずかオミクロン感染者約3,400人の解析） Lillebæk氏（コペンハーゲン大学）： オミクロンによる病気の重症度について 確固たる結論を出すには まだ感染者数が少なすぎる Nature 600 577 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年12月27日

👉南アフリカからの報告

デルタ株による感染と比較して、

オミクロン株による感染では

入院の割合が低いことが

一貫して指摘されている

12月14日

南アフリカの民間医療保険会社の

Discovery Healthは

オミクロンの感染者の

入院リスクが以前の変異株に比較し

29%低いと発表した

Nature 600 577 2021

2021年12月26日

👉R0(基本再生産数）

SARS-CoV-2の ①　オリジナル株の R0(基本再生産数）は2.5 ②　デルタ株（B.1.617.2）のR0は7弱である ③　ロンドン大学のヒバード教授は、 オミクロン株のR0は、10にもなり得ると考えている R0:　一人の患者が何人に 感染を広げる可能性があるか を示す数 Burki, Lancet Respir Med. Dec 17 2021

すずひろクリニッ

ク @SuzuhiroClinic  2021年12月25日

👉　オミクロン株

スパイク配列にアミノ酸の変化をもたらす 30以上の変異 その内15の変異は ウイルス-細胞相互作用の鍵となる ACE-2受容体結合ドメインに位置する S1-S2フリン切断部位に変異のクラスターがある ⇒　ウイルスの感染性↑の可能性 Ferré Anaesth Crit Care Pain Med 41 100998 2021

 2021年12月23日

👉オミクロン株の由来

オミクロン株は、 アルファ株やデルタ株のような それより前の変異株から 発展したのではない ホドクロフト（ベルン大学）によれば、 この株はこれまで公開された 何百万ものSARS-CoV-2のゲノムとは 大きく異なっており、 その近縁種を特定することは困難である Kupferschmidt, Science　1 DEC 2021

2021年12月22日

👉　SARS-CoV-2 Sタンパク質+細菌由来LPS

血中リポ多糖（LPS: 細菌由来）高値と

メタボリック症候群には関連性がある ※　メタボリック症候群： COVID-19の重症化素因 SARS-CoV-2 Sタンパク質には LPS結合部位がある ⇒ 単球系細胞におけるNF-κB↑ ヒト末梢血単核球のサイトカイン応答↑ ⇒　炎症↑↑ Petruk, J Mol Cell Biol 12 916, 2020

 

2021年12月21日

👉　COVID-19とNAFLD

COVID-19感染者202名の解析 肝機能異常が 入院中の75％に認められた（肝細胞性パターン） NAFLDは、COVID-19進行の独立した危険因子あった（オッズ比　6.4） NAFLDは、また ・入院～退院の間、肝機能異常の可能性が高いこと ・ウイルス排出時間が長いこと とも関連していた Ji J Hepatol 2020

2021年12月20日

👉　非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は 慢性的な代謝異常のパンデミックであり、 欧米における有病率は30％と 世界で最も多い肝疾患である COVID-19の進行は ・男性 ・60歳以上 ・高BMI ・基礎疾患 ・NAFLD と関連している Portincasa,　Eur J Clin Invest 26 : e13338, 2020

2021年12月19日

👉　食事性果糖と内因性果糖

①　食事性果糖 (果糖・砂糖の入った飲料・加工食品、果汁など） ②　内因性果糖 （ブドウ糖⇒ソルビトール⇒果糖　　にて生成された） 両方とも ・慢性腎臓病（CKD） ・非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD） ・メタボリック症候群 の原因となる FK：フルクトキナーゼ Nakagawa, J Am Soc Nephrol 2020

 2021年12月18日

👉　果糖とＣＫＤ

過剰な果糖に持続的にさらされると ⇒ 果糖分解が起こり 著しいATPの枯渇と炎症↑ 尿細管障害が引き起こされる可能性が高い 腎臓における果糖新生　⇒　内因性果糖の生成と その後の果糖分解との組み合わせが、 腎臓病の進行のメカニズムである可能性がある Nakagawa, J Am Soc Nephrol 31 898 2020

2021年12月17日

👉　内因性フルクトースと腎障害

近年、フルクトースは 特に病気のある腎臓において 内因的に産生され （＝果糖新生：ブドウ糖⇒ソルビトール⇒果糖）、 内因性フルクトースの代謝を阻害すると ⇒腎障害の発生や進行を 遅らせることができることが 分かってきた。 Nakagawa, J Am Soc Nephrol 31 898 2020

2021年12月16日

👉　1日2本以上のコーラと腎臓病

1日1本の加糖飲料のみの摂取では、 腎臓への影響が観察される可能性は低い Sundborn 2019 より高用量では、 1日あたり2本以上のコーラ（加糖飲料）の摂取が 腎臓病の発生率の増加と 関連していた（オッズ比　2.3）。 Saldana　2007 Nakagawa, J Am Soc Nephrol 31 898 2020

2021年12月15日

👉　過剰な果糖摂取は、慢性腎臓病のリスクを上げる

血糖値を維持するために 近位尿細管細胞は 果糖を再吸収し 糖新生の基質とすることができる しかし、果糖を過剰に摂取すると 負の影響が大となる ＝腎における ・エネルギー枯渇 ・尿酸生成 ・炎症 ・線維化 などが引き起こされる ⇒　慢性腎臓病のリスク↑ Nakagawa, J Am Soc Nephrol 31 898 2020

2021年12月14日

👉　肥満と高尿酸血症

肥満は 高尿酸血症と密接な関係があり 特に、「内臓脂肪の蓄積」は、 尿酸生成量の増加と 正の相関がある。 そのため、内臓脂肪指数 （腹囲、BMI、中性脂肪、 HDLコレステロールを含む指数）は、 肥満者や　代謝的に健常な人においても 高尿酸血症と 正に相関する H-Díazcouder, Int J Mol Sci 2019

 2021年12月12日

👉　果糖摂取と内臓脂肪の増加

肥満者に 必要摂取カロリーの25％を ブドウ糖 or 果糖入り飲料にて 10週間摂取させた 果糖摂取者だけが ・血漿脂質・リポタンパク質濃度↑ ・食後の中性脂肪↑↑ 追跡調査終了時の体重は同等だったが 果糖摂取者のみが 内臓脂肪の有意な増加を示した。 Stanhope, J Clin Investig 119:1322, 2009

2021年12月11日

👉　果糖は細胞内の糖質コルチコイド（GC)を

不活性型から活性型に変換促進する

摂取した果糖⇒脂肪細胞 ⇒11β-HSD1活性↑　 ⇒　細胞内の糖質コルチコイド（GC)を 不活性型から活性型に変換↑　⇒　 ・脂肪形成↑、白色脂肪細胞の膨張を引き起こす ・血清中のコルチゾールレベルも↑ ※　グルコースを投与しても 11β-HSD1の発現は誘導されない H-Díazcouder, Int J Mol Sci 2019

2021年12月10日

👉　果糖は、インスリン抵抗性と内臓脂肪の蓄積を誘導する

飲料に含まれる果糖の慢性的な大量摂取 ⇒　内臓脂肪の蓄積を引き起こす ヒトやネズミのモデルで示されている 青年が、「果糖の入った液糖」が添加された 350ｍLの飲料を毎日飲むと ⇒　インスリン抵抗性と内臓脂肪の蓄積が 誘導された H-Díazcouder, Int J Mol Sci 2017

2021年12月9日

👉　血中の果糖濃度は、大きく変動する

果糖を多量に摂取　 ⇒　門脈に入る　⇒　肝臓で処理能力を超えると　 ⇒　全身循環に入る ⇒　脂肪組織で脂肪生成↑　 血中の果糖濃度は、グルコースとは異なり 大きく変動する 例　果糖39.2 gを含む飲料を摂取　 血中濃度　5.4 µM⇒363.4 µMに上昇する H-Díazcouder, Int J Mol Sci 20 2787 2019

2021

年12月8日

👉　摂取した果糖の行く末

摂取した果糖の約70％は

肝臓で代謝され、 残りは他の組織で代謝される。 脂肪組織では、 主要な果糖輸送体である GLUT5が発現している。 果糖を慢性的に摂取すると、 脂肪生成が活性化 ⇒　白色脂肪組織の蓄積　 が促進される。 H-Díazcouder, Int J Mol Sci 20 2787 2019

2021年12月6日

👉　高果糖コーンシロップ（HFCS)

米国では、トウモロコシのデンプンから 抽出した果糖を用いて 果糖含有量42〜55％の 高果糖コーンシロップ（HFCS) と呼ばれるシロップを製造している この化合物は、主にコストの低さから 1960年代後半から米国の食生活において ショ糖に徐々に取って代わった Russo, Int J Mol Sci 21: 4479, 2020

2021年12月5日

👉　遊離糖制限

遊離糖制限（または遊離糖類制限） ：WHOが推奨（2015） 「糖質制限」ではありません 糖質には、デンプンも含まれます 遊離糖：定義が厳密 遊離糖の種類は多いですが 簡便には、 ・砂糖（ブドウ糖+果糖） ・果糖が入った液糖 ・甘い果汁 の　３つを摂取量を意識して減らすこと がポイントです

2021年12月4日

👉　遊離糖質の制限

遊離糖質の制限（＝遊離糖の摂取量を減らす）は、

数日続けるだけで 測定可能な健康効果が得られる シンプルな方法である。 糖質制限⇒　炎症による負担↓　 メタボリック症候群の発症を↓ ⇒　COVID-19の重篤な症例数を 減らすことにつながる

Vazirani, J Endocr Soc 5: bvab037, 2021

2021年12月2日

👉　COVID-19パンデミックに関連した心理的ストレス

ノルウェーの住民25,000人を対象とした横断研究 COVID-19パンデミックに関連した心理的ストレスが 高い頻度で見られ、 これが高糖質食品（キャンディー、ケーキ、 ビスケット、甘いデザート）や 砂糖入り飲料の摂取量↑と 関連していることが示された。 Bemanian, 2021 Vazirani, J Endocr Soc 2021

2021年12月1日

👉　WHO 2015の遊離糖摂取制限

WHOは、2015年、 遊離糖の摂取を 1日の摂取エネルギー量の5％未満に 制限することを推奨した。 遊離糖：食品・飲料に添加された 　　　単糖類や二糖類を含む糖類　と 　　　果汁や濃縮果汁等に自然に含まれる糖類　 ※　ショ糖（砂糖）＝　ブドウ糖+果糖（二糖類） Vazirani, J Endocr Soc 2021

2021年11月30日

👉　果糖の血中濃度は、直接測定できない

通常の診療では 果糖の血中濃度を直接測定できない 果糖の過剰摂取を示唆する指標 ・血清尿酸値↑　 ・中性脂肪↑ ・腹囲↑ ・甘い物の摂りすぎはないか？ 　ファストフード　お菓子　スイーツ　清涼飲料水 　アイス　甘い果物など ⇒　COVID-19対策として検討が必要 Vazirani, J Endocr Soc 2021

2021年11月29日

👉　メタボリック症候群：果糖の摂取が炎症の

トリガーとなる

メタボリック症候群：脂肪組織に慢性炎症あり

果糖の摂取： メタボリック症候群において脂肪組織 ⇒　炎症性サイトカイン放出↑↑　 ＝COVID-19の炎症↑のトリガーとなりうる また、果糖は免疫細胞の代謝に影響⇒ 感染後のサイトカイン反応↑　Jones, 2021 Vazirani, J Endocr Soc 5: bvab037, 2021

2021年11月28日

👉　果糖　摂取上限量を自覚しにくい

アルコール　飲んだ量と酔った程度により、

ある程度自分で摂取上限量を 判断することができる 果糖　自覚症状では、摂取上限量を 判断しにくい。 ・アルコール摂取上限量（/日）　 　20ｇ　e-ヘルスネット（日本） ・果糖上限量（/日）　50ｇ位 （米国　ラスティグ著「果糖中毒」2018）

2021年11月27日

👉　果糖の摂取量を制限すると

果糖の摂取量を制限（果糖を同じカロリーのデンプンに置換）

9日以内に ・血圧 ・リポタンパク質プロファイル ・血糖コントロール ・インスリン感受性 ・炎症マーカーなど 有意に改善した　Lustig　2017 ＝　COVID-19を予測する生理学的・代謝学的パラメータが改善する

Vazirani, J Endocr Soc 2021

2021年11月26日

👉　糖の過剰摂取は、慢性的な炎症状態を助長する

糖の過剰摂取は、慢性的な炎症状態を助長する ⇒　COVID-19の死亡率に影響を与える COVID-19は、 メタボリック症候群と同じ炎症経路を悪化させるため 果糖制限による炎症の急速な抑制は、 COVID-19パンデミック抑止の 観点からも重要である Vazirani, J Endocr Soc 5: bvab037, 2021 

　　　　　2021年11月24日

👉　果糖の摂取しすぎは、血清尿酸値を上昇させる

①　数日間にわたる果糖の消費 ②　果糖の静脈内投与 いずれも空腹時の血清尿酸値↑と関連している。 果糖を制限した食事⇒血清尿酸値↓と関連している ※　血清尿酸値が高い場合 ・プリン体 ・アルコール ・果糖 の摂取し過ぎはないか、検討する必要がある Caliceti, Nutrients 9: 395 2017

2021年11月23日

👉エタノール（EtOH) 代謝

EtOH⇒アセトアルデヒド⇒酢酸⇒ アセチルCoA(Pi from ATP） ATP⇒ADP⇒AMP⇒IMP ⇒イノシン⇒ヒポキサンチン⇒キサンチン⇒尿酸↑ ・尿酸　⇒　酸化ストレス↑　内皮機能障害↑ ・EtOH自体　⇒　酸化ストレス↑ ※　EtOH：摂取許容量には上限あり 崎山　防医大雑誌　2017

 2021年11月22日

👉果糖の代謝

果糖⇒ATPをリン酸供与体として フルクトキナーゼが作用⇒異化　 ATP⇒ADP⇒AMP⇒IMP ⇒イノシン⇒ヒポキサンチン⇒キサンチン⇒尿酸 ・尿酸　⇒　酸化ストレス↑　内皮機能障害↑ ・果糖自体　⇒　酸化ストレス↑ ※　果糖の摂取許容量/日には上限がある Caliceti, Nutrients 2017

2021年11月21日

👉　血清尿酸値が上昇し続ける理由

過去100年間、欧米諸国では血清尿酸値↑ これには、少なくとも部分的には ・果糖を含む糖類 ・ショ糖 ・コーンシロップ （＝異性化糖　果糖ブドウ糖液糖など 　1970年頃から加工食品に使用されている） ・清涼飲料水 ・フルーツジュース の消費の増加と関連している Caliceti, Nutrients 2017

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年11月20日

👉血清尿酸濃度が高い⇒脂肪組織の形成↑

元々は、人類の進化上の利点であった 現在では、過剰な脂肪組織は インスリン抵抗性、肥満、高血圧の 素因となっている 過剰な脂肪蓄積は、 血清尿酸値を上昇させる 果糖を多く含む飲食物の摂取量↑に 起因すると考えられる Caliceti, Nutrients 9: 395 2017

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年11月19日

👉　21世紀の血清尿酸値上昇は、果糖の摂取増加が一因

　

18～19世紀、富裕層に痛風が多発したのは

プリン体を含む肉類を大量に摂取したことが

主な原因である しかし、21世紀に入ってからも血清尿酸値は 上昇している これは、欧米の食生活において、糖類、

特に果糖の添加量が著しく増加していることが

一因と考えられる Caliceti, Nutrients 9: 395 2017

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年11月18日

👉　果糖の摂取量と血清尿酸値

果糖の摂取量と、 血清尿酸値との間には直接的な関係がある 慢性高尿酸血症は 高血圧、メタボリックシンドローム、心血管疾患の 独立した危険因子である ※　COVID-19のリスクも↑ 血中尿酸値は、先進国で世界の他の地域よりも はるかに高くなっている Caliceti, Nutrients 9: 395 2017

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年11月17日

👉パクスロビド

臨床試験28日目まで 死亡：　実薬群　0名　プラセボ群10名（1.6％） 有害事象 実薬群　19％　プラセボ群21％　ほとんどが軽度 重篤な有害事象 実薬群　1.7％　プラセボ群 6.6％ 有害事象により試験を中止した頻度 実薬群　2.1％　プラセボ群 4.1％ Mahase, BMJ 375:n2713 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年11月17日

👉パクスロビド

（PF-07321332+リトナビルの併用） 第II-III相の中間解析 1対1にて無作為化 12時間ごと・5日間経口投与 症状が始まって3日以内に治療を受けた参加者のうち COVID-19関連の入院　または あらゆる原因による死亡のリスクは

実薬群がプラセボ群に比べ、89％↓ Mahase, BMJ 375:n2713 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年11月15日

👉モルヌピラビル

広範な抗ウイルス活性は 2段階の変異誘発メカニズムに起因する 突然変異は、 宿主細胞（ヒトのDNA）にも生じうるため 変異原性薬剤で理論的に生じうる発がん性や 催奇性の影響が懸念される ※短期間（1日2回・5日間）の使用⇒その可能性は低い Singh, Diabetes Metab Syndr 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年11月14日

👉モルヌピラビル

(Legevrio, MSD社) ・2021.11.4 英国にて、世界初承認された

・日本でも2021年内に、まず20万人分の供給予定

・発症から5日以内に使用開始する

・外来における投与が容易（外来の投与が主体）

・中等度～重度のCOVID-19の後期段階では有意な効果なし Singh, Diabetes Metab Syndr 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年11月13日

👉モルヌピラビル

経口抗ウイルス剤（EIDD-2801） 入院していないCOVID-19を対象とした 第3相試験・中間報告 入院または死亡のリスク50％↓ ・5日間の服用

・開始～服用終了後4日間は、 　避妊すること(治験では男女とも）

・妊娠中は、不可

・18歳以上 Singh, Diabetes Metab Syndr 15 102329, 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年11月12日

👉　ヒトのコバラミンの主な供給源は食事

微生物の数が最も多い大腸で生産された コバラミン（≒ビタミンB12）は、 吸収する受容体が上流の小腸に存在 ⇒ヒトは利用できない ヒトでは、コバラミンの主な供給源は食事 コバラミンは植物には含まれていない ⇒　動物性食品が主な供給源 海苔もコバラミンが豊富 Degnan, Cell Metab 20 769 2014

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年11月11日

👉ビタミンB12

コバラミン(シアノコバラミン＝ビタミンB12）は 植物では作られず 細菌や古細菌によってのみ合成される 珍しいビタミンである コバラミンは ヒトの腸内細菌叢の 構造と機能を形成する上で 貢献をしている可能性がある （一部の腸内細菌が合成する） Degnan, Cell Metab 20 769 2014

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年11月10日

👉　COVID-19患者：糞便マイクロバイオームの変化がある

COVID-19　15名　 入院時から退院まで週に2～3回　 腸内細菌叢をショットガンメタゲノム解析した 入院時および入院中のすべての時点で COVID-19患者にて 糞便マイクロバイオームの変化 ・日和見菌の濃縮 ・有益な共生菌の枯渇 対照者と比較して有意に認められた． Zuo, Gastroenterol 159 944 2020

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年11月9日

👉　ビタミンB12：健康な腸内細菌叢の維持に不可欠

ビタミンB12： 自然免疫系と適応免疫系の 両方の発達と機能に 重要な役割を果たす 健康な腸内細菌叢の維持に 不可欠である。 ⇒　重篤化との関連が指摘されている 腸内細菌叢の異常を有する COVID-19患者の場合は 過剰な免疫反応を防ぐ上で 重要である可能性 Tan, Nutrition 79–80:111017, 2020

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年11月8日

👉　50歳以上のCOVID-19入院患者に

ビタミンD3+マグネシウム+ビタミンB12

50歳以上のCOVID-19入院患者 入院時・酸素療法を必要としない患者に 1000 IU/日のビタミンD3 +150 mg/日のマグネシウム +500 μg/日のビタミンB12が投与された DMB投与群　17名　非投与群　26名 DMB投与により 酸素投与の必要　オッズ比　0.13 ICU入室　0.2 Tan, Nutrition 79–80:111017, 2020

2021年11月7日

👉　Mgの欠乏⇒SARS-CoV-2の感染↑

Sタンパクが宿主細胞のプロテアーゼ （TMPRSS2とフーリン）によって タンパク質分解的に切断される ⇒ウイルスと細胞膜の融合が起こる ・Mg⇒TMPRSS2のプロモーターのメチル化↑ ⇒転写↓⇒酵素発現↓ ・Mg⇒Ca依存性のフーリンの活性↓ ※　Mgの欠乏⇒ウイルスの感染↑ Trapani, Eur J Nutr 2021

2021年11月6日

👉マグネシウム⇒COVID-19からの保護に貢献

Mgは、 ・自然免疫と適応免疫を調節 ・腸内細菌叢の構成を調節 ・ビタミンDの活性化⇒抗炎症作用 ・SARS-CoV-2感染の重要なステップは、 　Mgによって直接影響を受ける可能性 　（TMPRSS2の発現↓　FURIN活性↓） Trapani, Eur J Nutr Oct 23 : 1, 2021

2021年11月5日

👉　マグネシウムの働き

マグネシウム（Mg）は、 骨形成 神経筋活動 シグナル伝達経路 生体エネルギー グルコース・脂質・タンパク質代謝 DNA・RNAの安定性 細胞増殖など あらゆる代謝・生化学経路に関与している Mgが補酵素として働く酵素：600以上 Mgが活性化因子として働く酵素：200以上 Trapani, Eur J Nutr 2021

2021年11月4日

👉 低マグネシウム血症の頻度は、

高齢者、糖尿病、プレ高血圧で高い

低マグネシウム血症の頻度　 高齢者: 36% 糖尿病: 19%～29% プレ高血圧（120-139/80-89）: 　30％　 　R-Ramírez　2015 また、マグネシウムの欠乏は 肥満 高血圧、心血管疾患 うっ血性心不全、不整脈 慢性腎臓病（特に透析患者）の発生率の増加 と関連している Trapani, Eur J Nutr Oct 23 : 1, 2021

2021年11月3日

👉亜鉛欠乏

血清亜鉛濃度を測定（457名）　 基準値　80-130　μｇ/ｄＬ ・この基準を満たす　17.3% ・基準値未満　82.7％ 都市部では亜鉛欠乏が 予想以上に高頻度です ⇒　対策が必要と思われます ※　基準値に満たしていない方は 亜鉛サプリの服用や ノベルジン等の処方が必要の場合もあります

2021年11月2日

👉マグネシウム(Mg)とCOVID-19

SARS-CoV-2パンデミックが 2020年初頭に始まったとき

世界的Mg研究者グループは、

COVID-19の危険因子と、

加齢、糖尿病、肥満、高血圧、不整脈、 血栓症、心血管疾患など

ヒトのMg欠乏に関連する疾患との間に 驚くべき類似性があることに注意を喚起した。 Wolf, Magnes Res 2021

2021年11月1日

👉イオタカラギーナン鼻スプレー　

多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験 対象　COVID-19患者のケアを行う病院職員　394名　 ・実薬とプラセボ　1：1 ・21日間　1日4回投与 COVID19の発生 カプランマイヤー曲線 実薬でCOVID-19の発症↓ ｐ＝0.03 Figueroa, Int J Gen Med 14: 6277, 2021

2021年10月31日

👉　風邪に対する亜鉛トローチやビタミンCの効果

大人は1年に平均2回、幼い子供は1年に6回風邪をひく ・亜鉛トローチが風邪の症状↓ ・高用量のビタミンCを定期的に摂取⇒ 風邪の期間↓ ※　風邪に対する 亜鉛トローチやビタミンCの効果は、 無作為化試験のエビデンスではなく、 偏見によって無視されてきた Hemilä,　Pharmacol Res Perspect 2021

2021年10月30日

👉カラギーナン鼻スプレー

多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験 対象　COVID-19患者のケアを行う病院職員　394名　 ・実薬とプラセボ　1：1 ・21日間　1日4回投与 COVID19の発生率 実薬群　1.0％　プラセボ群　5.0％　 オッズ比　0.19　ｐ＝0.03 ※　実薬で有意に↓ Figueroa, medRxiv 2021

2021年10月29日

👉カラギーナン鼻腔内スプレー（続き）

無作為化プラセボ対照試験メタアナリシス ・実薬　45人 ・プラセボ　43人 古いタイプのコロナウイルス(OC43 or 229E)による 風邪症状 横軸　薬剤使用の経過日数 縦軸　症状がある頻度の推移　 ※　実薬の方が 早く症状↓ Hemilä, Pharmacol Res Perspect 2021

2021年10月28日

👉カラギーナン鼻腔内スプレー

2つの無作為化プラセボ対照試験のメタアナリシス 風邪からの回復率を 54%増加させた(p = 0.003) ・多様な風邪ウイルス群に効果がある ・2つの古いコロナウイルスに効果があった ⇒　COVID-19に効果があると推測される Hemilä,　Pharmacol Res Perspect　9:e00810　2021

2021年10月27日

👉　アスピリンの使用：

機械的人工呼吸、ICUへの入室、院内死亡率を減らす

米国　412名のCOVID-19患者 後ろ向き研究 アスピリン使用による調整後のハザード比HRの フォレストプロット SARS-CoV2感染患者 ・機械的人工呼吸　HR=0.56 ・ICUへの入室　HR=0.57 ・院内死亡率　HR=053 アスピリンの使用⇒　３つの指標とも、頻度↓ Chow, Anesth Analg　132　930　2021

2021年10月26日

👉COVID-19と血栓症

・血栓性合併症は、死亡率の増加と関連する

・深部静脈血栓症や動脈血栓症が比較的多い

・剖検では、心臓、肺、腎臓等に血栓が観察される

・肺胞-毛細血管微小血栓症が 　インフルエンザ患者の9倍観察される

　⇒　重度の肺障害と低酸素血症の一因となる Chow, Anesth Analg　2021

2021年10月25日

👉COVID-19⇒凝固亢進と血栓症リスク↑

米国　COVID-19患者 ・アスピリン投与あり: 98名　 ・なし: 314名 後ろ向き研究 横軸　入院後経過（日） 縦軸　院内における生存率 アスピリンの使用は、 院内死亡率の危険性の低下と関連していた （HR = 0.53、P =0.02） Chow, Anesth Analg　132　930　2021

2021年10月24日

👉　尿酸値が低い　⇒　院内死亡のリスクと密接に関連　

中国４病院　540名のCOVID-19患者の解析 （後ろ向き研究） 入院後の経過における　 血清尿酸・最低値別の　 生存曲線 血清尿酸値　 ・低値群（2.62mg/dL以下）青 ・中程度群（2.63-3.90）緑 ・高値群（3.91以上）黄 尿酸値が低い　⇒　院内死亡のリスクと密接に関連 Li , Sci Rep　11：17791，2021

2021年10月23日

👉　症状増悪時、低尿酸血症を呈した1例

COVID-19の一患者（60歳男性）における 血清尿酸値と動脈血酸素分圧/吸入気酸素濃度 （PaO2/FiO2）の推移 上　ICU入室時の胸部CT 下　血清尿酸値と　PaO2/FiO2　の推移 横軸 経過日数 PaO2/FiO2 と血清尿酸値は、並行して推移した ※　症状増悪時、低尿酸血症を呈した Li , Sci Rep 11：17791，2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月21日

👉　COVID-19患者における低尿酸血症と

重症化のメカニズム

COVID-19患者の低尿酸血症と 人工呼吸を必要とする重症化を結びつけるメカニズムは、まだ推測の域 ①　酸化ストレスに対する防御力↓

②　サイトカインストーム↑

③　低尿酸血症⇒内皮機能障害、脂質過酸化↑

④　近位尿細管細胞ACE2発現している　

SARS-CoV-2が直接感染？ Dufour, Crit Care 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月20日

👉　低尿酸血症と呼吸不全

「低尿酸血症」 と 「機械的換気を必要とする呼吸不全への進行」

との間には、強い関連性が認められた。 図：機械的人工呼吸または死亡までの時間を示す カプラン・マイヤー曲線による生存分析

赤線は、低尿酸血症あり　 （ログ・ランク検定、P  <0.001） 低尿酸血症⇒人工呼吸 or 死亡に至りやすい

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月19日

👉　COVID-19患者において

腎臓近位尿細管におけるURAT1の発現は減少

URAT1：尿酸を尿中⇒血液中に 再吸収するトランスポーター ※この発現や機能が抑制されると、 血清尿酸濃度は低下する 　 COVID-19患者において 腎臓近位尿細管における 尿酸トランスポーターURAT1の発現は減少していた （5つの腎臓の剖検サンプルにおける検討） Dufour, Crit Care　25 212 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月18日

👉　入院を必要とするCOVID-19患者では、

血清中の尿酸値が低い

入院を必要とするCOVID-19患者では、 血清中の尿酸値が低いことが一般的である 血清尿酸値 2.5mg/dl 未満の頻度 入院前　0.8％　入院時　6.8％　一番低値の時　20.3％　 低尿酸血症は 疾患の重症度や 人工呼吸を必要とする呼吸不全への進行と 関連している Dufour, Crit Care　25 212 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月17日

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月17日

👉　CRPは、尿酸ナトリウム結晶に結合する

CRP　⇒　尿酸ナトリウム結晶に結合 ⇒　補体活性化経路の　 ①　古典的経路　②　レクチン経路の 両方とも活性化　⇒炎症 Alberts　2020　　 ※　治療ガイドラインでは　 血清尿酸値　8 mg/dl以上が治療開始基準 7 mg/dl以上⇒尿酸結晶が析出し始める　 ⇒　理論上、炎症のリスクが0ではなくなる

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月16日

👉　痛風は、尿酸ナトリウム（MSU）結晶

によって引き起こされる

　

痛風は、尿酸が結晶化してできた 尿酸ナトリウム（MSU）結晶によって引き起こされる ※　微生物が引き起こす炎症反応と ほとんど区別できない無菌性の炎症反応である ヒトの体液からMSUに結合するタンパクを精製した ⇒　CRPが 主要なMSU結合タンパク質であった。 Alberts, Sci Rep 10　6391　2020

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月15日

👉　血清尿酸値とCOVID-19の予後

血清尿酸値：4.69-7.09 mg/dlが

予後を示すCOVID-19複合指標が最も低い。

血清尿酸値が 4.69-7.09 mg/dl　(=279～422μmol/L)の間の群が 予後を示すCOVID-19複合指標が最も低かった。 Chenらの研究は、 広く利用可能で 低コストの診断バイオマーカーである血清尿酸を COVID-19患者の「有害な転帰の予測因子」 として初めて記載した。 Chen, Front Endocrinol 12 633767 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月14日

👉　尿酸は重要な抗酸化物質である

尿酸は重要な抗酸化物質であり、 活性酸素種やフリーラジカルを消去する。 ある前向き無作為化対照臨床試験では、

ヌクレオチドを添加した食事が、

・ICU患者の合併症を有意に減少↓ ・入院期間を↓ Bower, 1995 ※　ほどほどの血清尿酸値は必要（高すぎるのは✖） Chen, Front Endocrinol 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月13日

👉　血清尿酸値とCOVID-19複合指標

血清尿酸値とCOVID-19複合指標 （３つの要素を組み合わせた指標： ＩＣＵへの入室+人工呼吸+死亡） Ｕ字を示した。 血清尿酸値　低　⇒　COVID-19複合指標高値 　　　　　　中（279〜422 µmol / L）　⇒　低値 　　　　　　高　⇒　高値 Chen, Front Endocrinol 12 633767 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月12日

👉尿酸とCOVID-19

腎臓と消化管は SARS-CoV-2の標的であり 尿酸の主要な排泄部位でもある ⇒　SARS-CoV-2に感染すると、 尿酸の代謝や血清中の濃度の調節に 影響を及ぼす可能性がある SARS-CoV-2感染者では、 低尿酸血症が予後不良と関連するという 報告がある Chen Front Endocrinol 12 633767 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月11日

👉　フロセミドの抗炎症作用

フロセミド（ループ利尿薬） IL-6とTNF-αを適度に阻害する ①　これらのサイトカイン受容体の活性部位に リガンドを再ドッキング：インシリコ分析 ②　抗炎症性活性測定 1,136個の小分子から　候補分子として同定された ⇒　吸入治療薬として再利用できる可能性 Wang,　Peer　J　 8　e9533　2020

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月10日

👉　重度の歯周病とCOVID-19

重度の歯周病とCOVID-19との間の強い関連：

ガレクチン-3を媒介とするウイルスの付着と免疫反応↑

重度の歯周病とCOVID-19との間の強い関連は ガレクチン-3（Gal-3）を媒介とした ウイルスの付着と 免疫反応↑によって説明できる　Kara　2020 老化細胞⇒Gal-3の発現↑ ※　Gal-3⇒転写因子NF-κBを活性化 ⇒IL-6, TNF-α産生↑ ※　Gal-3　肺における発現が多い Martinez, J Clin Med　10 279 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月9日

👉　歯周病と肺上皮細胞の細胞老化

歯周病の状態不良⇒肺上皮細胞の細胞老化↑⇒ビメンチン発現↑　

歯周病の状態不良⇒歯周病菌↑ ⇒LPSが長期間作用⇒肺上皮細胞の細胞老化↑ ACE2の発現だけではウイルス感染に十分ではない 老化した肺上皮細胞⇒　ビメンチン発現↑　 ⇒　SARS-CoV-2の感染↑ ※ビメンチンは、コロナウイルスの スパイクタンパクと直接相互作用する Martinez, J Clin Med　2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月8日

👉　適切な口腔ケア

「適切な口腔ケア」は

COVID-19の肺の炎症の悪化を防ぐために重要

口腔内の不衛生や歯周病菌の吸引が COVID-19肺感染症を悪化させる可能性がある ⇒　「適切な口腔ケア」は 肺の炎症の悪化を防ぐために重要 ※　病原性歯周病菌の吸引 ⇒サイトカイン（特にIL-6）の産生⇒肺の炎症↑ 歯周病菌由来のプロテアーゼ⇒SARS-CoV-2の感染↑ Martinez, J Clin Med 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月7日

👉歯周病菌由来の低濃度LPS

⇒　潜在的な全身炎症↑、血管内凝固↑　臓器機能障害 に影響を与える可能性 グラム陰性菌⇒外膜小胞（OMV：LPSや

その他の毒素の高度な長距離輸送システム）を分泌する 歯周組織は TNF-α、IL-6などの サイトカインの貯蔵庫としても機能する Martinez, J Clin Med　2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月6日

👉　口腔内細菌（歯周病菌など）の気道への移行

口腔内細菌（歯周病菌など）の気道への移行 唾液の吸引が重要な役割を果たしている ・歯周病原菌の吸引⇒気道へ移行 ⇒IL-6などの炎症性サイトカイン↑ ⇒SARS-CoV-2肺症状の増悪↑ ・歯周病の炎症 （炎症性サイトカインの供給源としても機能） ⇒血流⇒全身へ⇒炎症↑

Martinez, J Clin Med 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月5日

👉　COVID-19重症化は、加齢の直接的結果ではない

重症化に寄与する因子 ・一つ以上の併存疾患

・既存の呼吸器疾患 　※　呼吸困難、肺炎、COPDは 　　重症化を最も強く予測する

・加齢に伴う免疫力↓（免疫老化）

・慢性的な軽度の全身炎症（炎症老化）

・リンパ球減少症 Martinez, J Clin Med 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月4日

👉　ストレス誘発性早期老化

細胞老化は 継続的な細胞複製および老化と連動しているが、 ストレス因子によっても 正常細胞に老化に似た表現型が早期に 誘発されることがある＝ストレス誘発性早期老化 慢性炎症、タバコの煙、 特定のグラム陰性菌・菌体成分など ⇒活性酸素種⇒細胞老化を加速 Martinez, J Clin Med　10 279 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月3日

👉　老化細胞⇒炎症性サイトカインの強力な供給源となる

ヒトの胎児から採取した細胞分裂の限界＝約50回

老化細胞（限界まで分裂した細胞）は 加齢に伴い徐々に蓄積

⇒　糖尿病、心血管疾患、COPD、 脳血管炎症、骨粗鬆症、変形性関節症 肥満者の脂肪組織内にも蓄積 老化細胞⇒炎症性サイトカインの強力な供給源となる Martinez, J Clin Med　10 279 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月2日

👉　鼻のブドウ球菌属：SARS-CoV-2の

鼻腔上皮への侵入を制限している

SARS-CoV-2は

鼻粘膜上皮に高発現している ACE2（受容体）とTMPRSS2（プロテアーゼ）を 介して感染する 鼻腔内共生生物である ブドウ球菌属（表皮ブ菌や黄色ブ菌） ⇒　ACE2↓・TMPRSS2↓を介して、 SARS-CoV-2の鼻腔上皮への侵入を制限している可能性がある Ji, iScience Sep 25, 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年10月1日

👉

・血清亜鉛濃度 ・血清２５－ヒドロキシビタミンD （ビタミンDの指標） を自費にて測定できるようになりました。 費用等は、 すずひろクリニック新着情報を ご覧下さい。

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年9月30日

👉　フィンランドのビタミンD強化プログラム

フィンランドは 2003年にビタミンD強化プログラムを実施し、 乳製品の強化を義務付けた ⇒　ビタミンDの摂取量は大幅に↑ ⇒　全人口が、十分なビタミンDの状態となった 注目すべきは フィンランドのCOVID-19発症率と死亡率が ヨーロッパで 最も低い国の一つである点 Berger, Clin Nutr ESPEN 2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年9月29日

👉　ビタミンCとD、Se、亜鉛、オメガ３脂肪酸の

サプリ摂取

COVID-19の流行期には リスクグループでは 適度な量のビタミンCとD、Se、亜鉛、 オメガ３脂肪酸（n-3 PUFA）を 組み合わせたサプリメントの摂取を 検討することが賢明であろう。 ※　鉄は、欠乏している場合のみ補う Berger, Clin Nutr ESPEN 2021 表は、スイス国民向けに提案されたサプリメントの量

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年9月28日

👉　鉄欠乏症⇒自然免疫・適応免疫反応に

負の影響を与える

トランスフェリン受容体-1 （リンパ球の鉄取り込みに関与する）の変異は

重度の免疫不全を引き起こし

循環IgGのレベル↓ T細胞およびB細胞の増殖が↓ ※活性化されたリンパ球の活発な代謝には 十分な量の鉄が必要である Berger, Clin Nutr ESPEN　2021

すずひろクリニック @SuzuhiroClinic  2021年9月27日

👉　低血清鉄と低ヘモグロビンは、予後不良因子

入院中のCOVID-19患者には、

貧血と鉄のホメオスタシスの低下が見られる COVID-19疾患の予後リスク因子には ・高齢 ・炎症 ・低血清鉄 ・低ヘモグロビン が含まれる 欧州血液学会は、COVID-19ワクチン接種時に 鉄欠乏があれば治療することを推奨している Berger, Clin Nutr ESPEN 43 39 2021